Bula do Diovan 320 mg (Anti hipertensivo)

Diovan-320-mgBula do DIOVAN®:
valsartana
Formas farmacêuticas e apresentações
Comprimidos revestidos sulcados de 40 mg. Embalagens com 14 e 28 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg. Embalagens com 14 e 28
comprimidos.

 

USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém: 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal,
estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (nos comprimidos de 40 mg,
160 mg e 320 mg) e óxido de ferro marrom (nos comprimidos de 320 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN é utilizado para os tratamentos de
pressão alta, insuficiência cardíaca e pós-infarto do miocárdio em pacientes recebendo
terapêutica usual.

 

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
Proteger da umidade.

 

Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o
produto após a data de validade.

 

Gravidez e lactação: Informe imediatamente ao seu médico sobre a ocorrência de
gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se
estiver amamentando.

 

Cuidados de administração: DIOVAN deve ser ingerido de preferência pela manhã
com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos. Se você se esquecer de tomar
uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (dois
comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre
os horários, as doses e a duração do tratamento.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.

 

Reações adversas: DIOVAN pode causar reações indesejáveis (veja “Reações
Adversas” em INFORMAÇÕES TÉCNICAS). Informe ao seu médico o aparecimento
de reações desagradáveis.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento,
especialmente medicamentos para pressão alta, principalmente diuréticos poupadores
de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio,
lítio, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), ritonavir e agentes bloqueadores de
RAAS..

 

Contra-indicações e precauções: Este medicamento é contra-indicado a pacientes
alérgicos a valsartana ou a qualquer outro componente da formulação. Seu uso é
também contra-indicado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico
se tiver doença dos rins ou do fígado ou qualquer outra doença.
Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: O paciente deve estar atento sobre
suas reações quando dirigir veículos e/ou operar máquinas ou realizar outras tarefas
que exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da
pressão alta, DIOVAN pode afetar a capacidade de concentração.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela
ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das
células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em
particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um
potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além
disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
DIOVAN (valsartana) é um potente e específico antagonista dos receptores de
angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo
AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos
aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode
estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do
receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com
receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I
em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e
nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os
antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em
que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que
naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em
um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com
inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que
recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a
68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga
ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação
cardiovascular.

 

Hipertensão
A administração de DIOVAN em pacientes com hipertensão ocasiona redução da
pressão arterial sem alterar a freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da
pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24
horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da
pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se
mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida,
obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de DIOVAN não foi associada com hipertensão de rebote ou outro
efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou
efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum,
da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

 

Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios.
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com
insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com
pressão capilar pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta
duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores
da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com
inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar
(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica
(PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da
noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que
incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6
meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a
resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de
tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o
peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a
fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade.
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou
valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência
cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico
interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes
no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber DIOVAN ou placebo
em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA
(93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração
média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária
de DIOVAN no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários:
mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência
cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com
ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa
de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem
hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com
valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com
a valsartana comparado ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5%
no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os
maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da
ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo
foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um
betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II,
valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”),
nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as
preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício.
Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na
tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em
pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção
ventricular esquerda (FEVE < 40% ). O aumento do tempo de exercício em relação à
fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios
maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o
grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido
significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo
dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais
as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo
valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do
enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos
foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo
terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A
valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10
mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado
pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente
com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção.
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma
melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca, incluindo dispnéia, fadiga, edema e estertores (percebidos na ausculta do
tórax) em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma
melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do
questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao
placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou
significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à
fase inicial quando comparado ao placebo.

 

Pós-infarto do miocárdio
O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado,
controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio
agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva
e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma
fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por
ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram
randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do
miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg
duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes
ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para
a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação
de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi
titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um
máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para
monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de
DIOVAN no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu ácido
acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos
(35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de
caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o
tempo para a mortalidade por todas as causas.
A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade
por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi
similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril
(19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da
mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral
não-fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise
adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a
valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências
prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito
estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 –
139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o
captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base
na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade
cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos
com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado.
Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no
grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido
benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os
benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de
valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com
betabloqueadores.

 

Farmacocinética
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade
absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para DIOVAN é de
23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e
t1/2 beta cerca de 9 h).
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem
alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas
foram similares em homens e mulheres.
A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente
a albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é
baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento
(cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação sangüínea hepática (cerca de 30 L/h).
Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina,
principalmente como composto inalterado.
Quando DIOVAN é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração
plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após
a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em
pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta
redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos
terapêuticos, podendo o DIOVAN ser administrado com ou sem alimentos.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da
valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em
pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são
praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160
mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A
depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente
4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência
cardíaca.

 

Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos
comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum
significado clínico.
Pacientes com insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui
com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação
entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário
ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em
pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

 

Pacientes com insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile, principalmente como
composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como
esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de
disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC
da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou
obstrução biliar. (vide “Precauções e Advertências”).

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de
animais, não houve evidência de toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se
toxicidade fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam
600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram
índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no
desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de
segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram
qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em
camundongos e ratos.

 

Indicações
• Tratamento da hipertensão arterial.
• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes
recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores
da enzima de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não ambos; a
presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.
DIOVAN melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da
redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. DIOVAN retarda também a
progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a
fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a
qualidade de vida versus o placebo (vide “Farmacodinâmica”).
• DIOVAN é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em
pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de
insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda
(vide “Farmacodinâmica”).

 

Contra-indicações
Hipersensibilidade a valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação DIOVAN
(vide “Composição”).
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).

 

Precauções e advertências
Depleção de sódio e volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão
sintomática após o início da terapêutica com DIOVAN. A depleção de sódio e/ou a
hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN, por
exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário,
administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento com DIOVAN
pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

 

Estenose arterial renal
A administração de DIOVAN por curto prazo a doze pacientes com hipertensão
renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer
alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na uréia
nitrogenada sangüínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a uréia sangüínea
e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral,
recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes como medida
de segurança.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No
entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de
creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A
valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes
com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de
valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se
administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

 

Insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio
que utilizam DIOVAN normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial,
mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente
não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência
cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia”).
Como conseqüência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser
antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca
grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com
inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à
oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A
avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve
sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla
combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana.
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e
valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram
um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta
combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao
contrário da monoterapia com DIOVAN que é indicado para melhorar a sobrevida após
infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

 

Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto
não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma classe
específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento.
Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre
foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto
espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres
grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Como qualquer droga que atua
diretamente sobre SRAA, DIOVAN não deve ser usado durante a gravidez (veja
“Contra-indicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com
potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.
Esse medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada
no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN em
lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

Interações medicamentosas
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os
quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida,
digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina e glibenclamida.
Como DIOVAN não sofre extensa metabolização hepática, interações do tipo drogadroga,
clinicamente relevantes em termos de indução metabólica ou inibição do
sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora valsartana
possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram
qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa
de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,
espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico
e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso
simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se cuidado.
O uso concomitante de valsartana com:
– lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio.
– antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva
– ritonavir: aumento da exposição da valsartana
– agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar a hipercalemia
Reações adversas
Hipertensão
Estudos placebo-controlados que envolveram 2316 pacientes com hipertensão
tratados com DIOVAN, o medicamento em estudo mostrou uma incidência total de
reações adversas nesses pacientes comparável ao placebo.
Um estudo de extensão aberto de 6 meses envolvendo 642 pacientes com
hipertensão tratados com valsartana 320 mg mostrou uma incidência geral de reações
adversas comparáveis às observadas nos estudo placebo-controlados.
A tabela seguinte de reações adversas baseia-se em dez estudos placebo-controlados
nos quais os pacientes foram tratados com diversas doses de valsartana (10 mg a 320
mg) por até 12 semanas. Dos 2316 pacientes, 1281 e 660 receberam 80 mg ou 160
mg, respectivamente. Não parece existir uma relação entre incidência e dose ou
duração do tratamento para qualquer das reações adversas; conseqüentemente as
reações adversas que ocorreram com todas as doses de valsartana foram agrupadas.
A incidência das reações adversas não está associada ao sexo, idade ou raça. Todas
as reações adversas com incidência maior ou igual a 1%, no grupo tratado com
DIOVAN em estudos clínicos placebo-controlados, estão incluídas na tabela 1,
independentemente da sua associação causal com a droga em estudo. Também estão
incluídas as reações adversas à droga de relatos pós-comercialização em pacientes
hipertensos.
As freqüências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10);
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000)
Infecções e Infestações
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Infecções virais
Infecção do trato respiratório superior, faringite, sinusite
Rinite
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
Comum:
Muito raro:
Neutropenia
Trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raro: Hipersensibilidade incluindo doença sérica
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum: Hipercalemia#
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Insônia, diminuição da libido
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:
Tontura postural
Síncope
Tontura##
Dor de cabeça##
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum: Vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Insuficiência cardíaca*
Distúrbios vasculares
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Hipotensão ortostática#
Hipotensão*##
Vasculite
Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios
Incomum: Tosse
Distúrbios gastrointestinais
Incomum:
Muito raro:
diarréia, dor abdominal
Náusea##
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Muito raro: edema angioneurótico**, erupção cutânea, prurido
Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético
Incomum:
Muito raro:
Dor nas costas
Artralgia, mialgia
Distúrbios urinários e renais
Muito raro: Disfunção renal**##, insuficiência renal aguda**, insuficiência renal**
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Incomum: Fadiga, astenia, edema
*relatado na indicação de pós-infarto do miocárdio; #relatado na indicação de insuficiência cardíaca
**relatado como incomum na indicação de pós-infarto do miocárdio; ##relatado mais freqüentemente na indicação de
insuficiência cardíaca (comum: tontura, disfunção renal, hipotensão; incomum: dor de cabeça, náusea)

 

Insuficiência cardíaca
As reações adversas do medicamento relatadas em estudos duplo-cegos de
insuficiência cardíaca de curta duração, incluindo os primeiros 4 meses do Estudo de
insuficiência cardíaca com valsartana (VAL-HeFT), os eventos adversos relacionados
ao medicamento foram observados com uma incidência maior que 1% e mais
freqüentes em pacientes tratados com valsartana do que com placebo são mostrados
na Tabela 1 acima. Todos os pacientes receberam a terapêutica padrão para
insuficiência cardíaca, freqüentemente como medicações múltiplas, as quais podiam
incluir diuréticos, digitálicos, betabloqueadores ou inibidores da ECA.
Dos dados a longo prazo do estudo VAL-HeFT, não pareceu haver nenhum evento
adverso significativo, ainda não identificado durante a exposição a curto prazo.

 

Pós-infarto do miocárdio
No estudo duplo-cego, randomizado, controlado ativamente e de grupos paralelos
VALIANT, comparando a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo com
valsartana, captopril e suas combinações em pacientes de alto risco pós-infarto do
miocárdio, o perfil de segurança da valsartana foi consistente com a farmacologia do
medicamento e doenças de base com fatores de risco cardiovasculares e com o curso
clínico de pacientes tratados no cenário do pós-infarto do miocárdio.
Eventos adversos sérios (EASs) foram principalmente cardiovasculares e geralmente
relacionados à doença de base como refletido no desfecho primário de eficácia de
mortalidade por todas as causas. Os eventos adversos sérios não fatais com suspeita
de relação com o medicamento estudado observados com uma incidência de ≥ 0,1%
estão incluídos na Tabela 1 acima.
A porcentagem de descontinuações permanentes devido aos eventos adversos foi
5,8% em pacientes tratados com valsartana e 7,7% naqueles tratados com captopril.

 

Dados laboratoriais
Em raros casos, a valsartana pode ser associada com a redução do nível de
hemoglobina e do hematócrito. Em estudos clínicos controlados, constatou-se redução
significativa (> 20%) do hematócrito em 0,8% e da hemoglobina em 0,4% dos
pacientes tratados com DIOVAN. Em comparação, observou-se redução do
hematócrito ou da hemoglobina em 0,1% dos pacientes tratados com placebo.
Verificou-se neutropenia em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6%
dos pacientes tratados com um inibidor da ECA.
Em estudos clínicos controlados com pacientes hipertensos, observaram-se elevações
significativas da concentração de creatinina sérica, potássio e bilirrubina total no soro,
em 0,8%; 4,4% e 6% dos pacientes tratados com valsartana versus 1,6%; 6,4% e
12,9% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA, respectivamente.
Em pacientes com insuficiência cardíaca observou-se um aumento maior que 50% na
creatina sérica em 3,9% dos pacientes tratados com DIOVAN comparado a 0,9% dos
pacientes tratados com placebo. Nestes pacientes, um aumento maior que 20% no
potássio sérico foi observado em 10% dos pacientes tratados com DIOVAN
comparados a 5,1% dos pacientes tratados com placebo.
Em pacientes no pós-infarto do miocárdio, a duplicação de creatinina sérica foi
observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartana, 4,8% dos pacientes
tratados com valsartana + captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril.
Não é necessário uma monitorização de parâmetros laboratoriais para pacientes
somente hipertensos recebendo terapia com valsartana.
Ocasionais elevações dos valores da função hepática foram relatados em pacientes
hipertensos tratados com valsartana.
Nos estudos de insuficiência cardíaca, aumentos maiores que 50% de uréia
nitrogenada sangüínea (UNS) foram observados em 16,6% dos pacientes tratados
com valsartana comparado a 6,3% dos pacientes tratados com placebo.

 

Cuidados de conservação
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura
ambiente entre 15°C e 30ºC e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Posologia
Hipertensão
A dose inicial recomendada de DIOVAN é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia,
independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se
efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes
que não apresentarem controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser
aumentada para 320 mg, ou um diurético pode ser associado.
DIOVAN pode ser administrado concomitantemente com outros agentes antihipertensivos.

 

Insuficiência cardíaca
A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de DIOVAN duas
vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a
maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose
dos diuréticos concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos
é de 320 mg em doses fracionadas.
A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação
da função renal.

 

Pós-infarto do miocárdio
A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose
inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para
40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose
inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.
A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os
pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas
após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três
meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se
hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, a dose deve ser reduzida.
A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pósinfarto
do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico,
betabloqueadores ou estatinas.
A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma
avaliação da função renal.

 

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses
acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco
associado com a exposição aumentada a valsartana.

 

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para
pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de
origem não biliar e sem colestase.
A segurança e a eficácia do DIOVAN não foi estabelecida em crianças e adolescentes
(menores que 18 anos).

 

Superdose
A superdose com DIOVAN pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais
tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0065
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira
CRF-SP nº 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma AG, Stein, Suíça.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ n° 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
n
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08 Modelo de Texto de Bula 110 18
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08
2006-PSB/GLC-0032-s

Bula do Diovan 160 mg (Anti hipertensivo)

Diovan-160-mgBula do DIOVAN®:
valsartana
Formas farmacêuticas e apresentações
Comprimidos revestidos sulcados de 40 mg. Embalagens com 14 e 28 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg. Embalagens com 14 e 28
comprimidos.

 

USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém: 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal,
estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (nos comprimidos de 40 mg,
160 mg e 320 mg) e óxido de ferro marrom (nos comprimidos de 320 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN é utilizado para os tratamentos de
pressão alta, insuficiência cardíaca e pós-infarto do miocárdio em pacientes recebendo
terapêutica usual.

 

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
Proteger da umidade.

 

Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o
produto após a data de validade.

 

Gravidez e lactação: Informe imediatamente ao seu médico sobre a ocorrência de
gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se
estiver amamentando.

 

Cuidados de administração: DIOVAN deve ser ingerido de preferência pela manhã
com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos. Se você se esquecer de tomar
uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (dois
comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre
os horários, as doses e a duração do tratamento.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.

 

Reações adversas: DIOVAN pode causar reações indesejáveis (veja “Reações
Adversas” em INFORMAÇÕES TÉCNICAS). Informe ao seu médico o aparecimento
de reações desagradáveis.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento,
especialmente medicamentos para pressão alta, principalmente diuréticos poupadores
de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio,
lítio, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), ritonavir e agentes bloqueadores de
RAAS..

 

Contra-indicações e precauções: Este medicamento é contra-indicado a pacientes
alérgicos a valsartana ou a qualquer outro componente da formulação. Seu uso é
também contra-indicado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico
se tiver doença dos rins ou do fígado ou qualquer outra doença.
Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: O paciente deve estar atento sobre
suas reações quando dirigir veículos e/ou operar máquinas ou realizar outras tarefas
que exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da
pressão alta, DIOVAN pode afetar a capacidade de concentração.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela
ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das
células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em
particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um
potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além
disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
DIOVAN (valsartana) é um potente e específico antagonista dos receptores de
angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo
AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos
aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode
estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do
receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com
receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I
em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e
nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os
antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em
que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que
naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em
um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com
inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que
recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a
68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga
ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação
cardiovascular.

 

Hipertensão
A administração de DIOVAN em pacientes com hipertensão ocasiona redução da
pressão arterial sem alterar a freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da
pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24
horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da
pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se
mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida,
obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de DIOVAN não foi associada com hipertensão de rebote ou outro
efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou
efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum,
da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

 

Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios.
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com
insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com
pressão capilar pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta
duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores
da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com
inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar
(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica
(PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da
noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que
incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6
meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a
resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de
tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o
peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a
fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade.
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou
valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência
cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico
interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes
no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber DIOVAN ou placebo
em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA
(93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração
média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária
de DIOVAN no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários:
mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência
cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com
ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa
de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem
hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com
valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com
a valsartana comparado ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5%
no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os
maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da
ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo
foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um
betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II,
valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”),
nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as
preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício.
Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na
tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em
pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção
ventricular esquerda (FEVE < 40% ). O aumento do tempo de exercício em relação à
fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios
maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o
grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido
significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo
dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais
as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo
valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do
enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos
foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo
terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A
valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10
mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado
pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente
com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção.
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma
melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca, incluindo dispnéia, fadiga, edema e estertores (percebidos na ausculta do
tórax) em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma
melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do
questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao
placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou
significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à
fase inicial quando comparado ao placebo.

 

Pós-infarto do miocárdio
O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado,
controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio
agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva
e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma
fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por
ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram
randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do
miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg
duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes
ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para
a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação
de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi
titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um
máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para
monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de
DIOVAN no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu ácido
acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos
(35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de
caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o
tempo para a mortalidade por todas as causas.
A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade
por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi
similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril
(19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da
mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral
não-fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise
adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a
valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências
prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito
estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 –
139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o
captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base
na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade
cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos
com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado.
Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no
grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido
benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os
benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de
valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com
betabloqueadores.

 

Farmacocinética
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade
absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para DIOVAN é de
23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e
t1/2 beta cerca de 9 h).
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem
alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas
foram similares em homens e mulheres.
A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente
a albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é
baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento
(cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação sangüínea hepática (cerca de 30 L/h).
Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina,
principalmente como composto inalterado.
Quando DIOVAN é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração
plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após
a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em
pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta
redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos
terapêuticos, podendo o DIOVAN ser administrado com ou sem alimentos.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da
valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em
pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são
praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160
mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A
depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente
4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência
cardíaca.

 

Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos
comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum
significado clínico.
Pacientes com insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui
com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação
entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário
ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em
pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

 

Pacientes com insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile, principalmente como
composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como
esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de
disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC
da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou
obstrução biliar. (vide “Precauções e Advertências”).

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de
animais, não houve evidência de toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se
toxicidade fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam
600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram
índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no
desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de
segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram
qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em
camundongos e ratos.

 

Indicações
• Tratamento da hipertensão arterial.
• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes
recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores
da enzima de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não ambos; a
presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.
DIOVAN melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da
redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. DIOVAN retarda também a
progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a
fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a
qualidade de vida versus o placebo (vide “Farmacodinâmica”).
• DIOVAN é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em
pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de
insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda
(vide “Farmacodinâmica”).

 

Contra-indicações
Hipersensibilidade a valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação DIOVAN
(vide “Composição”).
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).

 

Precauções e advertências
Depleção de sódio e volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão
sintomática após o início da terapêutica com DIOVAN. A depleção de sódio e/ou a
hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN, por
exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário,
administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento com DIOVAN
pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

 

Estenose arterial renal
A administração de DIOVAN por curto prazo a doze pacientes com hipertensão
renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer
alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na uréia
nitrogenada sangüínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a uréia sangüínea
e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral,
recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes como medida
de segurança.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No
entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de
creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A
valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes
com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de
valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se
administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

 

Insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio
que utilizam DIOVAN normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial,
mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente
não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência
cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia”).
Como conseqüência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser
antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca
grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com
inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à
oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A
avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve
sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla
combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana.
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e
valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram
um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta
combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao
contrário da monoterapia com DIOVAN que é indicado para melhorar a sobrevida após
infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

 

Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto
não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma classe
específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento.
Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre
foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto
espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres
grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Como qualquer droga que atua
diretamente sobre SRAA, DIOVAN não deve ser usado durante a gravidez (veja
“Contra-indicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com
potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.
Esse medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada
no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN em
lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

Interações medicamentosas
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os
quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida,
digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina e glibenclamida.
Como DIOVAN não sofre extensa metabolização hepática, interações do tipo drogadroga,
clinicamente relevantes em termos de indução metabólica ou inibição do
sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora valsartana
possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram
qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa
de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,
espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico
e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso
simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se cuidado.
O uso concomitante de valsartana com:
– lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio.
– antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva
– ritonavir: aumento da exposição da valsartana
– agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar a hipercalemia
Reações adversas
Hipertensão
Estudos placebo-controlados que envolveram 2316 pacientes com hipertensão
tratados com DIOVAN, o medicamento em estudo mostrou uma incidência total de
reações adversas nesses pacientes comparável ao placebo.
Um estudo de extensão aberto de 6 meses envolvendo 642 pacientes com
hipertensão tratados com valsartana 320 mg mostrou uma incidência geral de reações
adversas comparáveis às observadas nos estudo placebo-controlados.
A tabela seguinte de reações adversas baseia-se em dez estudos placebo-controlados
nos quais os pacientes foram tratados com diversas doses de valsartana (10 mg a 320
mg) por até 12 semanas. Dos 2316 pacientes, 1281 e 660 receberam 80 mg ou 160
mg, respectivamente. Não parece existir uma relação entre incidência e dose ou
duração do tratamento para qualquer das reações adversas; conseqüentemente as
reações adversas que ocorreram com todas as doses de valsartana foram agrupadas.
A incidência das reações adversas não está associada ao sexo, idade ou raça. Todas
as reações adversas com incidência maior ou igual a 1%, no grupo tratado com
DIOVAN em estudos clínicos placebo-controlados, estão incluídas na tabela 1,
independentemente da sua associação causal com a droga em estudo. Também estão
incluídas as reações adversas à droga de relatos pós-comercialização em pacientes
hipertensos.
As freqüências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10);
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000)
Infecções e Infestações
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Infecções virais
Infecção do trato respiratório superior, faringite, sinusite
Rinite
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
Comum:
Muito raro:
Neutropenia
Trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raro: Hipersensibilidade incluindo doença sérica
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum: Hipercalemia#
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Insônia, diminuição da libido
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:
Tontura postural
Síncope
Tontura##
Dor de cabeça##
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum: Vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Insuficiência cardíaca*
Distúrbios vasculares
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Hipotensão ortostática#
Hipotensão*##
Vasculite
Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios
Incomum: Tosse
Distúrbios gastrointestinais
Incomum:
Muito raro:
diarréia, dor abdominal
Náusea##
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Muito raro: edema angioneurótico**, erupção cutânea, prurido
Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético
Incomum:
Muito raro:
Dor nas costas
Artralgia, mialgia
Distúrbios urinários e renais
Muito raro: Disfunção renal**##, insuficiência renal aguda**, insuficiência renal**
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Incomum: Fadiga, astenia, edema
*relatado na indicação de pós-infarto do miocárdio; #relatado na indicação de insuficiência cardíaca
**relatado como incomum na indicação de pós-infarto do miocárdio; ##relatado mais freqüentemente na indicação de
insuficiência cardíaca (comum: tontura, disfunção renal, hipotensão; incomum: dor de cabeça, náusea)

 

Insuficiência cardíaca
As reações adversas do medicamento relatadas em estudos duplo-cegos de
insuficiência cardíaca de curta duração, incluindo os primeiros 4 meses do Estudo de
insuficiência cardíaca com valsartana (VAL-HeFT), os eventos adversos relacionados
ao medicamento foram observados com uma incidência maior que 1% e mais
freqüentes em pacientes tratados com valsartana do que com placebo são mostrados
na Tabela 1 acima. Todos os pacientes receberam a terapêutica padrão para
insuficiência cardíaca, freqüentemente como medicações múltiplas, as quais podiam
incluir diuréticos, digitálicos, betabloqueadores ou inibidores da ECA.
Dos dados a longo prazo do estudo VAL-HeFT, não pareceu haver nenhum evento
adverso significativo, ainda não identificado durante a exposição a curto prazo.

 

Pós-infarto do miocárdio
No estudo duplo-cego, randomizado, controlado ativamente e de grupos paralelos
VALIANT, comparando a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo com
valsartana, captopril e suas combinações em pacientes de alto risco pós-infarto do
miocárdio, o perfil de segurança da valsartana foi consistente com a farmacologia do
medicamento e doenças de base com fatores de risco cardiovasculares e com o curso
clínico de pacientes tratados no cenário do pós-infarto do miocárdio.
Eventos adversos sérios (EASs) foram principalmente cardiovasculares e geralmente
relacionados à doença de base como refletido no desfecho primário de eficácia de
mortalidade por todas as causas. Os eventos adversos sérios não fatais com suspeita
de relação com o medicamento estudado observados com uma incidência de ≥ 0,1%
estão incluídos na Tabela 1 acima.
A porcentagem de descontinuações permanentes devido aos eventos adversos foi
5,8% em pacientes tratados com valsartana e 7,7% naqueles tratados com captopril.

 

Dados laboratoriais
Em raros casos, a valsartana pode ser associada com a redução do nível de
hemoglobina e do hematócrito. Em estudos clínicos controlados, constatou-se redução
significativa (> 20%) do hematócrito em 0,8% e da hemoglobina em 0,4% dos
pacientes tratados com DIOVAN. Em comparação, observou-se redução do
hematócrito ou da hemoglobina em 0,1% dos pacientes tratados com placebo.
Verificou-se neutropenia em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6%
dos pacientes tratados com um inibidor da ECA.
Em estudos clínicos controlados com pacientes hipertensos, observaram-se elevações
significativas da concentração de creatinina sérica, potássio e bilirrubina total no soro,
em 0,8%; 4,4% e 6% dos pacientes tratados com valsartana versus 1,6%; 6,4% e
12,9% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA, respectivamente.
Em pacientes com insuficiência cardíaca observou-se um aumento maior que 50% na
creatina sérica em 3,9% dos pacientes tratados com DIOVAN comparado a 0,9% dos
pacientes tratados com placebo. Nestes pacientes, um aumento maior que 20% no
potássio sérico foi observado em 10% dos pacientes tratados com DIOVAN
comparados a 5,1% dos pacientes tratados com placebo.
Em pacientes no pós-infarto do miocárdio, a duplicação de creatinina sérica foi
observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartana, 4,8% dos pacientes
tratados com valsartana + captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril.
Não é necessário uma monitorização de parâmetros laboratoriais para pacientes
somente hipertensos recebendo terapia com valsartana.
Ocasionais elevações dos valores da função hepática foram relatados em pacientes
hipertensos tratados com valsartana.
Nos estudos de insuficiência cardíaca, aumentos maiores que 50% de uréia
nitrogenada sangüínea (UNS) foram observados em 16,6% dos pacientes tratados
com valsartana comparado a 6,3% dos pacientes tratados com placebo.

 

Cuidados de conservação
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura
ambiente entre 15°C e 30ºC e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Posologia
Hipertensão
A dose inicial recomendada de DIOVAN é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia,
independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se
efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes
que não apresentarem controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser
aumentada para 320 mg, ou um diurético pode ser associado.
DIOVAN pode ser administrado concomitantemente com outros agentes antihipertensivos.

 

Insuficiência cardíaca
A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de DIOVAN duas
vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a
maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose
dos diuréticos concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos
é de 320 mg em doses fracionadas.
A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação
da função renal.

 

Pós-infarto do miocárdio
A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose
inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para
40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose
inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.
A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os
pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas
após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três
meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se
hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, a dose deve ser reduzida.
A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pósinfarto
do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico,
betabloqueadores ou estatinas.
A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma
avaliação da função renal.

 

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses
acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco
associado com a exposição aumentada a valsartana.

 

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para
pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de
origem não biliar e sem colestase.
A segurança e a eficácia do DIOVAN não foi estabelecida em crianças e adolescentes
(menores que 18 anos).

 

Superdose
A superdose com DIOVAN pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais
tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0065
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira
CRF-SP nº 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma AG, Stein, Suíça.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ n° 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
n
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08 Modelo de Texto de Bula 110 18
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08
2006-PSB/GLC-0032-s

Bula do Diovan 80 mg (Anti hipertensivo)

Diovan-80-mgBula do DIOVAN®:
valsartana
Formas farmacêuticas e apresentações
Comprimidos revestidos sulcados de 40 mg. Embalagens com 14 e 28 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg. Embalagens com 14 e 28
comprimidos.

 

USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém: 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal,
estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (nos comprimidos de 40 mg,
160 mg e 320 mg) e óxido de ferro marrom (nos comprimidos de 320 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN é utilizado para os tratamentos de
pressão alta, insuficiência cardíaca e pós-infarto do miocárdio em pacientes recebendo
terapêutica usual.

 

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
Proteger da umidade.

 

Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o
produto após a data de validade.

 

Gravidez e lactação: Informe imediatamente ao seu médico sobre a ocorrência de
gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se
estiver amamentando.

 

Cuidados de administração: DIOVAN deve ser ingerido de preferência pela manhã
com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos. Se você se esquecer de tomar
uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (dois
comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre
os horários, as doses e a duração do tratamento.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.

 

Reações adversas: DIOVAN pode causar reações indesejáveis (veja “Reações
Adversas” em INFORMAÇÕES TÉCNICAS). Informe ao seu médico o aparecimento
de reações desagradáveis.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento,
especialmente medicamentos para pressão alta, principalmente diuréticos poupadores
de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio,
lítio, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), ritonavir e agentes bloqueadores de
RAAS..

 

Contra-indicações e precauções: Este medicamento é contra-indicado a pacientes
alérgicos a valsartana ou a qualquer outro componente da formulação. Seu uso é
também contra-indicado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico
se tiver doença dos rins ou do fígado ou qualquer outra doença.
Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: O paciente deve estar atento sobre
suas reações quando dirigir veículos e/ou operar máquinas ou realizar outras tarefas
que exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da
pressão alta, DIOVAN pode afetar a capacidade de concentração.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela
ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das
células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em
particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um
potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além
disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
DIOVAN (valsartana) é um potente e específico antagonista dos receptores de
angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo
AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos
aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode
estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do
receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com
receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I
em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e
nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os
antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em
que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que
naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em
um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com
inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que
recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a
68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga
ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação
cardiovascular.

 

Hipertensão
A administração de DIOVAN em pacientes com hipertensão ocasiona redução da
pressão arterial sem alterar a freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da
pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24
horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da
pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se
mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida,
obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de DIOVAN não foi associada com hipertensão de rebote ou outro
efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou
efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum,
da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

 

Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios.
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com
insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com
pressão capilar pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta
duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores
da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com
inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar
(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica
(PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da
noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que
incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6
meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a
resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de
tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o
peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a
fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade.
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou
valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência
cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico
interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes
no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber DIOVAN ou placebo
em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA
(93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração
média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária
de DIOVAN no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários:
mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência
cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com
ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa
de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem
hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com
valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com
a valsartana comparado ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5%
no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os
maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da
ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo
foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um
betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II,
valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”),
nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as
preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício.
Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na
tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em
pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção
ventricular esquerda (FEVE < 40% ). O aumento do tempo de exercício em relação à
fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios
maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o
grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido
significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo
dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais
as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo
valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do
enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos
foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo
terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A
valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10
mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado
pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente
com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção.
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma
melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca, incluindo dispnéia, fadiga, edema e estertores (percebidos na ausculta do
tórax) em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma
melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do
questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao
placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou
significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à
fase inicial quando comparado ao placebo.

 

Pós-infarto do miocárdio
O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado,
controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio
agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva
e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma
fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por
ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram
randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do
miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg
duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes
ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para
a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação
de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi
titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um
máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para
monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de
DIOVAN no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu ácido
acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos
(35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de
caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o
tempo para a mortalidade por todas as causas.
A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade
por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi
similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril
(19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da
mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral
não-fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise
adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a
valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências
prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito
estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 –
139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o
captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base
na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade
cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos
com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado.
Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no
grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido
benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os
benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de
valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com
betabloqueadores.

 

Farmacocinética
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade
absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para DIOVAN é de
23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e
t1/2 beta cerca de 9 h).
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem
alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas
foram similares em homens e mulheres.
A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente
a albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é
baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento
(cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação sangüínea hepática (cerca de 30 L/h).
Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina,
principalmente como composto inalterado.
Quando DIOVAN é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração
plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após
a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em
pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta
redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos
terapêuticos, podendo o DIOVAN ser administrado com ou sem alimentos.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da
valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em
pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são
praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160
mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A
depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente
4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência
cardíaca.

 

Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos
comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum
significado clínico.
Pacientes com insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui
com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação
entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário
ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em
pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

 

Pacientes com insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile, principalmente como
composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como
esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de
disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC
da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou
obstrução biliar. (vide “Precauções e Advertências”).

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de
animais, não houve evidência de toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se
toxicidade fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam
600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram
índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no
desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de
segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram
qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em
camundongos e ratos.

 

Indicações
• Tratamento da hipertensão arterial.
• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes
recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores
da enzima de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não ambos; a
presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.
DIOVAN melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da
redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. DIOVAN retarda também a
progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a
fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a
qualidade de vida versus o placebo (vide “Farmacodinâmica”).
• DIOVAN é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em
pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de
insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda
(vide “Farmacodinâmica”).

 

Contra-indicações
Hipersensibilidade a valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação DIOVAN
(vide “Composição”).
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).

 

Precauções e advertências
Depleção de sódio e volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão
sintomática após o início da terapêutica com DIOVAN. A depleção de sódio e/ou a
hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN, por
exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário,
administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento com DIOVAN
pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

 

Estenose arterial renal
A administração de DIOVAN por curto prazo a doze pacientes com hipertensão
renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer
alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na uréia
nitrogenada sangüínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a uréia sangüínea
e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral,
recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes como medida
de segurança.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No
entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de
creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A
valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes
com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de
valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se
administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

 

Insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio
que utilizam DIOVAN normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial,
mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente
não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência
cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia”).
Como conseqüência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser
antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca
grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com
inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à
oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A
avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve
sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla
combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana.
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e
valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram
um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta
combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao
contrário da monoterapia com DIOVAN que é indicado para melhorar a sobrevida após
infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

 

Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto
não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma classe
específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento.
Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre
foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto
espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres
grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Como qualquer droga que atua
diretamente sobre SRAA, DIOVAN não deve ser usado durante a gravidez (veja
“Contra-indicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com
potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.
Esse medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada
no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN em
lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

Interações medicamentosas
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os
quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida,
digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina e glibenclamida.
Como DIOVAN não sofre extensa metabolização hepática, interações do tipo drogadroga,
clinicamente relevantes em termos de indução metabólica ou inibição do
sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora valsartana
possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram
qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa
de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,
espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico
e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso
simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se cuidado.
O uso concomitante de valsartana com:
– lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio.
– antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva
– ritonavir: aumento da exposição da valsartana
– agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar a hipercalemia
Reações adversas
Hipertensão
Estudos placebo-controlados que envolveram 2316 pacientes com hipertensão
tratados com DIOVAN, o medicamento em estudo mostrou uma incidência total de
reações adversas nesses pacientes comparável ao placebo.
Um estudo de extensão aberto de 6 meses envolvendo 642 pacientes com
hipertensão tratados com valsartana 320 mg mostrou uma incidência geral de reações
adversas comparáveis às observadas nos estudo placebo-controlados.
A tabela seguinte de reações adversas baseia-se em dez estudos placebo-controlados
nos quais os pacientes foram tratados com diversas doses de valsartana (10 mg a 320
mg) por até 12 semanas. Dos 2316 pacientes, 1281 e 660 receberam 80 mg ou 160
mg, respectivamente. Não parece existir uma relação entre incidência e dose ou
duração do tratamento para qualquer das reações adversas; conseqüentemente as
reações adversas que ocorreram com todas as doses de valsartana foram agrupadas.
A incidência das reações adversas não está associada ao sexo, idade ou raça. Todas
as reações adversas com incidência maior ou igual a 1%, no grupo tratado com
DIOVAN em estudos clínicos placebo-controlados, estão incluídas na tabela 1,
independentemente da sua associação causal com a droga em estudo. Também estão
incluídas as reações adversas à droga de relatos pós-comercialização em pacientes
hipertensos.
As freqüências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10);
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000)
Infecções e Infestações
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Infecções virais
Infecção do trato respiratório superior, faringite, sinusite
Rinite
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
Comum:
Muito raro:
Neutropenia
Trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raro: Hipersensibilidade incluindo doença sérica
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum: Hipercalemia#
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Insônia, diminuição da libido
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:
Tontura postural
Síncope
Tontura##
Dor de cabeça##
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum: Vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Insuficiência cardíaca*
Distúrbios vasculares
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Hipotensão ortostática#
Hipotensão*##
Vasculite
Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios
Incomum: Tosse
Distúrbios gastrointestinais
Incomum:
Muito raro:
diarréia, dor abdominal
Náusea##
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Muito raro: edema angioneurótico**, erupção cutânea, prurido
Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético
Incomum:
Muito raro:
Dor nas costas
Artralgia, mialgia
Distúrbios urinários e renais
Muito raro: Disfunção renal**##, insuficiência renal aguda**, insuficiência renal**
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Incomum: Fadiga, astenia, edema
*relatado na indicação de pós-infarto do miocárdio; #relatado na indicação de insuficiência cardíaca
**relatado como incomum na indicação de pós-infarto do miocárdio; ##relatado mais freqüentemente na indicação de
insuficiência cardíaca (comum: tontura, disfunção renal, hipotensão; incomum: dor de cabeça, náusea)

 

Insuficiência cardíaca
As reações adversas do medicamento relatadas em estudos duplo-cegos de
insuficiência cardíaca de curta duração, incluindo os primeiros 4 meses do Estudo de
insuficiência cardíaca com valsartana (VAL-HeFT), os eventos adversos relacionados
ao medicamento foram observados com uma incidência maior que 1% e mais
freqüentes em pacientes tratados com valsartana do que com placebo são mostrados
na Tabela 1 acima. Todos os pacientes receberam a terapêutica padrão para
insuficiência cardíaca, freqüentemente como medicações múltiplas, as quais podiam
incluir diuréticos, digitálicos, betabloqueadores ou inibidores da ECA.
Dos dados a longo prazo do estudo VAL-HeFT, não pareceu haver nenhum evento
adverso significativo, ainda não identificado durante a exposição a curto prazo.

 

Pós-infarto do miocárdio
No estudo duplo-cego, randomizado, controlado ativamente e de grupos paralelos
VALIANT, comparando a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo com
valsartana, captopril e suas combinações em pacientes de alto risco pós-infarto do
miocárdio, o perfil de segurança da valsartana foi consistente com a farmacologia do
medicamento e doenças de base com fatores de risco cardiovasculares e com o curso
clínico de pacientes tratados no cenário do pós-infarto do miocárdio.
Eventos adversos sérios (EASs) foram principalmente cardiovasculares e geralmente
relacionados à doença de base como refletido no desfecho primário de eficácia de
mortalidade por todas as causas. Os eventos adversos sérios não fatais com suspeita
de relação com o medicamento estudado observados com uma incidência de ≥ 0,1%
estão incluídos na Tabela 1 acima.
A porcentagem de descontinuações permanentes devido aos eventos adversos foi
5,8% em pacientes tratados com valsartana e 7,7% naqueles tratados com captopril.

 

Dados laboratoriais
Em raros casos, a valsartana pode ser associada com a redução do nível de
hemoglobina e do hematócrito. Em estudos clínicos controlados, constatou-se redução
significativa (> 20%) do hematócrito em 0,8% e da hemoglobina em 0,4% dos
pacientes tratados com DIOVAN. Em comparação, observou-se redução do
hematócrito ou da hemoglobina em 0,1% dos pacientes tratados com placebo.
Verificou-se neutropenia em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6%
dos pacientes tratados com um inibidor da ECA.
Em estudos clínicos controlados com pacientes hipertensos, observaram-se elevações
significativas da concentração de creatinina sérica, potássio e bilirrubina total no soro,
em 0,8%; 4,4% e 6% dos pacientes tratados com valsartana versus 1,6%; 6,4% e
12,9% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA, respectivamente.
Em pacientes com insuficiência cardíaca observou-se um aumento maior que 50% na
creatina sérica em 3,9% dos pacientes tratados com DIOVAN comparado a 0,9% dos
pacientes tratados com placebo. Nestes pacientes, um aumento maior que 20% no
potássio sérico foi observado em 10% dos pacientes tratados com DIOVAN
comparados a 5,1% dos pacientes tratados com placebo.
Em pacientes no pós-infarto do miocárdio, a duplicação de creatinina sérica foi
observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartana, 4,8% dos pacientes
tratados com valsartana + captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril.
Não é necessário uma monitorização de parâmetros laboratoriais para pacientes
somente hipertensos recebendo terapia com valsartana.
Ocasionais elevações dos valores da função hepática foram relatados em pacientes
hipertensos tratados com valsartana.
Nos estudos de insuficiência cardíaca, aumentos maiores que 50% de uréia
nitrogenada sangüínea (UNS) foram observados em 16,6% dos pacientes tratados
com valsartana comparado a 6,3% dos pacientes tratados com placebo.

 

Cuidados de conservação
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura
ambiente entre 15°C e 30ºC e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Posologia
Hipertensão
A dose inicial recomendada de DIOVAN é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia,
independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se
efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes
que não apresentarem controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser
aumentada para 320 mg, ou um diurético pode ser associado.
DIOVAN pode ser administrado concomitantemente com outros agentes antihipertensivos.

 

Insuficiência cardíaca
A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de DIOVAN duas
vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a
maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose
dos diuréticos concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos
é de 320 mg em doses fracionadas.
A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação
da função renal.

 

Pós-infarto do miocárdio
A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose
inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para
40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose
inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.
A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os
pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas
após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três
meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se
hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, a dose deve ser reduzida.
A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pósinfarto
do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico,
betabloqueadores ou estatinas.
A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma
avaliação da função renal.

 

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses
acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco
associado com a exposição aumentada a valsartana.

 

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para
pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de
origem não biliar e sem colestase.
A segurança e a eficácia do DIOVAN não foi estabelecida em crianças e adolescentes
(menores que 18 anos).

 

Superdose
A superdose com DIOVAN pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais
tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0065
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira
CRF-SP nº 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma AG, Stein, Suíça.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ n° 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
n
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08 Modelo de Texto de Bula 110 18
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08
2006-PSB/GLC-0032-s

Bula do Diovan (Anti hipertensivo)

DiovanBula do DIOVAN®:
valsartana
Formas farmacêuticas e apresentações
Comprimidos revestidos sulcados de 40 mg. Embalagens com 14 e 28 comprimidos.
Comprimidos revestidos de 80 mg, 160 mg e 320 mg. Embalagens com 14 e 28
comprimidos.

 

USO ADULTO
Composição
Cada comprimido revestido contém: 40 mg, 80 mg, 160 mg ou 320 mg de valsartana.
Excipientes: celulose microcristalina, crospovidona, dióxido de silício coloidal,
estearato de magnésio, hipromelose, dióxido de titânio, macrogol, óxido de ferro
vermelho, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro preto (nos comprimidos de 40 mg,
160 mg e 320 mg) e óxido de ferro marrom (nos comprimidos de 320 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN é utilizado para os tratamentos de
pressão alta, insuficiência cardíaca e pós-infarto do miocárdio em pacientes recebendo
terapêutica usual.

 

Cuidados de armazenamento: Conservar em temperatura ambiente (15ºC a 30ºC).
Proteger da umidade.

 

Prazo de validade: A data de validade está impressa no cartucho. Não utilize o
produto após a data de validade.

 

Gravidez e lactação: Informe imediatamente ao seu médico sobre a ocorrência de
gravidez na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe ao seu médico se
estiver amamentando.

 

Cuidados de administração: DIOVAN deve ser ingerido de preferência pela manhã
com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos. Se você se esquecer de tomar
uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome a dose dobrada (dois
comprimidos de uma única vez). Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre
os horários, as doses e a duração do tratamento.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do
seu médico.

 

Reações adversas: DIOVAN pode causar reações indesejáveis (veja “Reações
Adversas” em INFORMAÇÕES TÉCNICAS). Informe ao seu médico o aparecimento
de reações desagradáveis.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre
qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento,
especialmente medicamentos para pressão alta, principalmente diuréticos poupadores
de potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal que contenham potássio,
lítio, antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs), ritonavir e agentes bloqueadores de
RAAS..

 

Contra-indicações e precauções: Este medicamento é contra-indicado a pacientes
alérgicos a valsartana ou a qualquer outro componente da formulação. Seu uso é
também contra-indicado durante a gravidez e a amamentação. Informe ao seu médico
se tiver doença dos rins ou do fígado ou qualquer outra doença.
Habilidade de dirigir e/ou operar máquinas: O paciente deve estar atento sobre
suas reações quando dirigir veículos e/ou operar máquinas ou realizar outras tarefas
que exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da
pressão alta, DIOVAN pode afetar a capacidade de concentração.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela
ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das
células de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em
particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial. Como um
potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além
disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
DIOVAN (valsartana) é um potente e específico antagonista dos receptores de
angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo
AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos
aumentados de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode
estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do
receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista parcial sobre os
receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com
receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I
em Ang II e degrada a bradicinina. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e
nenhuma potencialização da bradicinina ou substância P, é improvável que os
antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em
que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi
significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que
naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em
um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica com
inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que
recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a
68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga
ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons, importantes na regulação
cardiovascular.

 

Hipertensão
A administração de DIOVAN em pacientes com hipertensão ocasiona redução da
pressão arterial sem alterar a freqüência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose oral única, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de duas horas e o pico de redução da
pressão arterial é atingido em 4 – 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24
horas após a administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da
pressão arterial com qualquer dose é geralmente atingida em 2 – 4 semanas e se
mantém durante a terapêutica a longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida,
obtém-se uma redução adicional significativa na pressão arterial.
A retirada abrupta de DIOVAN não foi associada com hipertensão de rebote ou outro
efeito clínico adverso.
Em estudos de doses múltiplas em pacientes hipertensos, valsartana não demonstrou
efeitos significativos sobre as dosagens do colesterol total, dos triglicérides em jejum,
da glicemia de jejum ou do ácido úrico.

 

Insuficiência cardíaca
Hemodinâmica e neuro-hormônios.
A hemodinâmica e os neuro-hormônios plasmáticos foram medidos em pacientes com
insuficiência cardíaca classe II – IV da NYHA (New York Heart Association) com
pressão capilar pulmonar ≥ 15 mmHg em 2 estudos de tratamento crônico de curta
duração. Em um estudo, que incluiu pacientes cronicamente tratados com inibidores
da ECA, doses únicas e múltiplas de valsartana administradas em combinação com
inibidores da ECA melhoraram a hemodinâmica, incluindo a pressão capilar pulmonar
(PCP), a pressão diastólica da artéria pulmonar (PDAP) e a pressão arterial sistólica
(PAS). Foi observada uma redução nos níveis da aldosterona plasmática (AP) e da
noradrenalina plasmática (NP) após 28 dias de tratamento. No segundo estudo, que
incluiu somente pacientes não tratados com inibidores da ECA por pelo menos 6
meses antes da inclusão, a valsartana melhorou significativamente a PCP, a
resistência vascular sistêmica (RVS), o débito cardíaco (DC) e a PAS após 28 dias de
tratamento. No estudo a longo prazo Val-HeFT, a noradrenalina plasmática e o
peptídeo cerebral natriurético (PCN) foram significativamente reduzidos em relação a
fase inicial no grupo valsartana quando comparado ao placebo.
Morbidade e mortalidade.
O Val-HeFT foi um estudo multinacional, randomizado e controlado onde se comparou
valsartana ao placebo na morbidade e mortalidade de pacientes com insuficiência
cardíaca classe II (62%), III (36%) e IV (2%) da NYHA recebendo terapêutica usual e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) < 40% e diâmetro diastólico
interno do ventrículo esquerdo (DDIVE) > 2.9 cm/m2. Foram incluídos 5.010 pacientes
no estudo em 16 países, que foram randomizados para receber DIOVAN ou placebo
em adição à todas as outras terapêuticas apropriadas incluindo os inibidores da ECA
(93%), os diuréticos (86%), a digoxina (67%) e os betabloqueadores (36%). A duração
média do acompanhamento foi de aproximadamente dois anos. A dose média diária
de DIOVAN no estudo Val-HeFT foi de 254 mg. O estudo teve 2 desfechos primários:
mortalidade por todas as causas (tempo até o óbito) e a morbidade da insuficiência
cardíaca (tempo até o primeiro evento mórbido) definido como morte, morte súbita com
ressuscitação, hospitalização por insuficiência cardíaca, ou administração intravenosa
de drogas inotrópicas ou vasodilatadoras por quatro horas ou mais sem
hospitalização. Mortalidade por todas as causas foi similar nos grupos tratados com
valsartana e com placebo. A morbidade foi significativamente reduzida em 13,2% com
a valsartana comparado ao placebo. O principal benefício foi uma redução de 27,5%
no risco para o tempo até a primeira hospitalização por insuficiência cardíaca. Os
maiores benefícios foram nos pacientes que não estavam recebendo um inibidor da
ECA ou um betabloqueador. Entretanto, reduções de risco favorecendo o placebo
foram observadas para aqueles pacientes tratados com a tripla combinação de um
betabloqueador, um inibidor da ECA e um bloqueador do receptor de angiotensina II,
valsartana. Estudos adicionais como o VALIANT (vide “Pós-infarto do miocárdio”),
nos quais a mortalidade não foi aumentada nesses pacientes, reduziram as
preocupações em relação à tripla combinação.
Capacidade e tolerância ao exercício.
Os efeitos da valsartana em adição à terapêutica usual da insuficiência cardíaca na
tolerância ao exercício usando o Protocolo Modificado de Naughton foram medidos em
pacientes com insuficiência cardíaca da classe II – IV da NYHA com disfunção
ventricular esquerda (FEVE < 40% ). O aumento do tempo de exercício em relação à
fase inicial foi observado para todos os grupos do tratamento. Aumentos médios
maiores em relação à fase inicial no tempo de exercício foram observados para o
grupo valsartana comparado ao grupo placebo, embora não tenha atingido
significância estatística. As melhoras mais importantes foram observadas no subgrupo
dos pacientes que não estavam recebendo terapêutica com inibidor da ECA, nos quais
as variações médias no tempo de exercício foram 2 vezes maiores para o grupo
valsartana comparado ao grupo placebo. Os efeitos da valsartana comparados aos do
enalapril na capacidade ao exercício utilizando o teste da caminhada de seis minutos
foram determinados nos pacientes com insuficiência cardíaca classe II e III da NYHA e
com fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 45% que estavam recebendo
terapêutica com inibidor da ECA por pelo menos 3 meses antes do início do estudo. A
valsartana 80 mg a 160 mg uma vez ao dia foi tão eficaz quanto enalapril 5 mg a 10
mg duas vezes ao dia, com referência à capacidade ao exercício, conforme avaliado
pelo teste da caminhada dos seis minutos nos pacientes estabilizados previamente
com inibidores da ECA e diretamente substituídos para valsartana ou enalapril.
Classe da NYHA, sinais e sintomas, qualidade de vida e fração de ejeção.
No estudo clínico Val-HeFT, os pacientes tratados com valsartana demonstraram uma
melhora significativa na classe da NYHA e nos sinais e sintomas de insuficiência
cardíaca, incluindo dispnéia, fadiga, edema e estertores (percebidos na ausculta do
tórax) em comparação ao placebo. Os pacientes tratados com valsartana tiveram uma
melhor qualidade de vida como demonstrado pelas mudanças na pontuação do
questionário “Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life” em relação ao
placebo. A fração de ejeção em pacientes tratados com valsartana aumentou
significativamente e o DDIVE foi reduzido significativamente no desfecho em relação à
fase inicial quando comparado ao placebo.

 

Pós-infarto do miocárdio
O estudo de valsartana no infarto agudo do miocárdio (VALIANT) foi randomizado,
controlado, multinacional e duplo-cego em 14.703 pacientes com infarto do miocárdio
agudo e sinais, sintomas ou evidência radiológica de insuficiência cardíaca congestiva
e/ou evidência de disfunção sistólica do ventrículo esquerdo (manifestado como uma
fração de ejeção ≤ 40% por ventriculografia por radionuclídeos ou ≤ 35% por
ecocardiografia ou angiografia ventricular de contraste). Os pacientes foram
randomizados dentro de 12 horas a 10 dias após o início dos sintomas de infarto do
miocárdio em um dos três grupos de tratamento: valsartana (titulada a partir de 20 mg
duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um máximo de 160 mg duas vezes
ao dia), o inibidor de ECA captopril (titulado a partir de 6,25 mg três vezes ao dia para
a maior dose tolerada até um máximo de 50 mg três vezes ao dia) ou a combinação
de valsartana mais captopril. No grupo de combinação, a dose de valsartana foi
titulada a partir de 20 mg duas vezes ao dia para a maior dose tolerada até um
máximo de 80 mg duas vezes ao dia; a dose de captopril foi a mesma para
monoterapia. A duração média do tratamento foi de dois anos. A dose diária média de
DIOVAN no grupo de monoterapia foi de 217 mg. A terapêutica basal incluiu ácido
acetilsalicílico (91%), betabloqueadores (70%), inibidores da ECA (40%), trombolíticos
(35%) e estatinas (34%). A população estudada foi de 69% de homens, 94% de
caucasianos e 53% com 65 anos de idade ou mais velhos. O desfecho primário foi o
tempo para a mortalidade por todas as causas.
A valsartana foi pelo menos tão efetiva quanto o captopril na redução da mortalidade
por todas as causas pós-infarto do miocárdio. A mortalidade por todas as causas foi
similar nos grupos de valsartana (19,9 %), captopril (19,5%) e valsartana + captopril
(19,3%). A valsartana foi também efetiva na prolongação do tempo para redução da
mortalidade cardiovascular, hospitalização por insuficiência cardíaca, infarto do
miocárdio recorrente, parada cardíaca ressuscitada e em acidente vascular cerebral
não-fatal (desfecho composto secundário).
Uma vez que este foi um estudo com um controle ativo (captopril), uma análise
adicional da mortalidade por todas as causas foi realizada para estimar o quanto a
valsartana desempenhou versus placebo. Usando os resultados das referências
prévias dos estudos do infarto do miocárdio – SAVE, AIRE e TRACE – o efeito
estimado da valsartana preservou 99,6% do efeito do captopril (97,5 % CI = 60 –
139%). Combinar valsartana com captopril não adicionou mais benefícios sobre o
captopril isolado. Não houve diferença na mortalidade por todas as causas com base
na idade, sexo, raça, terapêuticas basais ou doença de base.
Não houve diferença na mortalidade por todas as causas ou mortalidade
cardiovascular ou morbidade quando betabloqueadores foram administrados juntos
com a combinação de valsartana + captopril, valsartana isolada ou captopril isolado.
Independentemente do tratamento da droga estudada, a mortalidade foi maior no
grupo de pacientes não tratados com um betabloqueador, sugerindo que o conhecido
benefício do betabloqueador nesta população foi mantido neste estudo. Além disto, os
benefícios do tratamento da combinação de valsartana + captopril, monoterapia de
valsartana e monoterapia de captopril foram mantidos em pacientes tratados com
betabloqueadores.

 

Farmacocinética
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade
absorvida varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para DIOVAN é de
23%. Valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e
t1/2 beta cerca de 9 h).
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem
alterações na cinética de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas
foram similares em homens e mulheres.
A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas séricas (94 – 97%), principalmente
a albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é
baixo (cerca de 17 litros). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento
(cerca de 2 L/h) quando comparado a circulação sangüínea hepática (cerca de 30 L/h).
Do total da dose absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina,
principalmente como composto inalterado.
Quando DIOVAN é administrado com alimentos, a área sob a curva de concentração
plasmática (AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após
a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em
pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta
redução da AUC, não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos
terapêuticos, podendo o DIOVAN ser administrado com ou sem alimentos.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da
valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca é similar ao observado em
pacientes sadios. Os valores AUC e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são
praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160
mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. A
depuração aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente
4,5 L/h. A idade não afeta a depuração aparente em pacientes com insuficiência
cardíaca.

 

Populações especiais de pacientes
Pacientes idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos
comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum
significado clínico.
Pacientes com insuficiência renal
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal contribui
com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação
entre a função renal e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário
ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal. Nenhum estudo foi realizado em
pacientes sob diálise. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas
plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise.

 

Pacientes com insuficiência hepática
Cerca de 70% da dose absorvida são excretados na bile, principalmente como
composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensa e, como
esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de
disfunção hepática. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com
insuficiência hepática de origem não biliar e sem colestase. Observou-se que a AUC
da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose biliar ou
obstrução biliar. (vide “Precauções e Advertências”).

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de
animais, não houve evidência de toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo, excluindo-se
toxicidade fetal em coelhos. Proles de ratos descendentes de ratas que receberam
600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez e durante a lactação mostraram
índice de sobrevivência levemente reduzido, bem como leve retardo no
desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de
segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco e não demonstraram
qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade em
camundongos e ratos.

 

Indicações
• Tratamento da hipertensão arterial.
• Tratamento de insuficiência cardíaca (classes II a IV da NYHA) em pacientes
recebendo tratamento padrão tais como diuréticos, digitálicos e também inibidores
da enzima de conversão da angiotensina ou betabloqueadores, mas não ambos; a
presença de todas estas terapêuticas padronizadas não é obrigatória.
DIOVAN melhora a morbidade nesses pacientes, principalmente através da
redução da hospitalização por insuficiência cardíaca. DIOVAN retarda também a
progressão da insuficiência cardíaca, melhora a classe funcional da NYHA, a
fração de ejeção, os sinais e sintomas da insuficiência cardíaca e melhora a
qualidade de vida versus o placebo (vide “Farmacodinâmica”).
• DIOVAN é indicado para melhorar a sobrevida após infarto do miocárdio em
pacientes clinicamente estáveis com sinais, sintomas ou evidência radiológica de
insuficiência ventricular esquerda e/ou com disfunção sistólica ventricular esquerda
(vide “Farmacodinâmica”).

 

Contra-indicações
Hipersensibilidade a valsartana ou a qualquer dos excipientes da formulação DIOVAN
(vide “Composição”).
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).

 

Precauções e advertências
Depleção de sódio e volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão
sintomática após o início da terapêutica com DIOVAN. A depleção de sódio e/ou a
hipovolemia devem ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN, por
exemplo, pela redução da dose do diurético.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário,
administrar infusão venosa de solução salina fisiológica. O tratamento com DIOVAN
pode ser continuado, uma vez que a pressão arterial esteja estabilizada.

 

Estenose arterial renal
A administração de DIOVAN por curto prazo a doze pacientes com hipertensão
renovascular, secundária a estenose de artéria renal unilateral, não induziu qualquer
alteração significativa na hemodinâmica renal, na creatinina sérica ou na uréia
nitrogenada sangüínea (UNS). No entanto, como os medicamentos que afetam o
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) podem aumentar a uréia sangüínea
e a creatinina sérica em pacientes com estenose de artéria renal unilateral ou bilateral,
recomenda-se a monitorização de ambos parâmetros desses pacientes como medida
de segurança.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal. No
entanto, não existem dados disponíveis em casos graves [clearance (depuração) de
creatinina < 10 mL/min], recomenda-se cautela.
Insuficiência hepática
Não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática. A
valsartana é eliminada principalmente como composto inalterado na bile, e pacientes
com distúrbios biliares obstrutivos mostraram clearance (depuração) mais baixo de
valsartana (vide “Farmacocinética”). Deve-se tomar cuidado especial ao se
administrar valsartana a pacientes com distúrbios biliares obstrutivos.

 

Insuficiência cardíaca/Pós-infarto do miocárdio
Pacientes com insuficiência cardíaca ou em tratamento do pós-infarto do miocárdio
que utilizam DIOVAN normalmente apresentam alguma redução na pressão arterial,
mas a descontinuação da terapêutica devida a uma hipotensão sintomática persistente
não é usualmente necessária quando a posologia correta é seguida.
Cuidados devem ser tomados ao iniciar o tratamento em pacientes com insuficiência
cardíaca ou pós-infarto do miocárdio (vide “Posologia”).
Como conseqüência da inibição do SRAA, alterações na função renal podem ser
antecipadas em indivíduos suscetíveis. Nos pacientes com insuficiência cardíaca
grave, cuja função renal pode depender da atividade SRAA, o tratamento com
inibidores ECA ou com antagonistas do receptor da angiotensina foi associado à
oligúria e/ou azotemia e (raramente) com insuficiência renal aguda e/ou morte. A
avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca ou pós-infarto do miocárdio deve
sempre incluir a avaliação da função renal.
Em pacientes com insuficiência cardíaca, cuidados devem ser tomados com a tripla
combinação de um inibidor da ECA, de um betabloqueador e valsartana.
Para pacientes com infarto do miocárdio recente, a combinação de captopril e
valsartana não demonstrou nenhum benefício clínico adicional, porém demonstraram
um aumento no risco dos efeitos adversos comparado à monoterapia. Portanto, esta
combinação não é recomendada para pacientes com infarto do miocárdio recente, ao
contrário da monoterapia com DIOVAN que é indicado para melhorar a sobrevida após
infarto do miocárdio em pacientes clinicamente estáveis (vide “Indicações”).

 

Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto
não deve ser excluído. Em exposição in útero a inibidores da ECA (uma classe
específica de medicamentos que agem no SRAA), durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve relatos de lesões e morte de fetos em desenvolvimento.
Além disso, nos dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre
foi associado a um risco potencial de anomalias congênitas. Houve relatos de aborto
espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal em recém-nascidos quando mulheres
grávidas tomaram inadvertidamente a valsartana. Como qualquer droga que atua
diretamente sobre SRAA, DIOVAN não deve ser usado durante a gravidez (veja
“Contra-indicações”) ou em mulheres que planejam engravidar. Os médicos que
prescrevem qualquer agente que atue no SRAA devem aconselhar as mulheres com
potencial de engravidar sobre o risco potencial destes agentes durante a gravidez.
Esse medicamento pertence à categoria de risco na gravidez D, portanto, este
medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada
no leite de ratas lactantes. Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN em
lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

Interações medicamentosas
Não foram observadas interações de significância clínica. Entre os fármacos com os
quais se realizaram estudos clínicos incluem-se: cimetidina, varfarina, furosemida,
digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipina e glibenclamida.
Como DIOVAN não sofre extensa metabolização hepática, interações do tipo drogadroga,
clinicamente relevantes em termos de indução metabólica ou inibição do
sistema do citocromo P450, não são esperadas com a valsartana. Embora valsartana
possua alta taxa de ligação às proteínas plasmáticas, estudos in vitro não mostraram
qualquer interação nesse nível com uma série de moléculas que também têm alta taxa
de ligação às proteínas plasmáticas, como diclofenaco, furosemida e varfarina.
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio (por exemplo,
espironolactona, triantereno, amilorida), suplementos à base de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio pode acarretar aumento do potássio sérico
e, em pacientes com insuficiência cardíaca, aumento de creatinina sérica. Se o uso
simultâneo desses compostos for considerado necessário, recomenda-se cuidado.
O uso concomitante de valsartana com:
– lítio: pode levar a uma intoxicação por lítio.
– antiinflamatórios não-esteroidais (AINEs): pode reduzir a eficácia anti-hipertensiva
– ritonavir: aumento da exposição da valsartana
– agentes que bloqueiam o SRAA: pode levar a hipercalemia
Reações adversas
Hipertensão
Estudos placebo-controlados que envolveram 2316 pacientes com hipertensão
tratados com DIOVAN, o medicamento em estudo mostrou uma incidência total de
reações adversas nesses pacientes comparável ao placebo.
Um estudo de extensão aberto de 6 meses envolvendo 642 pacientes com
hipertensão tratados com valsartana 320 mg mostrou uma incidência geral de reações
adversas comparáveis às observadas nos estudo placebo-controlados.
A tabela seguinte de reações adversas baseia-se em dez estudos placebo-controlados
nos quais os pacientes foram tratados com diversas doses de valsartana (10 mg a 320
mg) por até 12 semanas. Dos 2316 pacientes, 1281 e 660 receberam 80 mg ou 160
mg, respectivamente. Não parece existir uma relação entre incidência e dose ou
duração do tratamento para qualquer das reações adversas; conseqüentemente as
reações adversas que ocorreram com todas as doses de valsartana foram agrupadas.
A incidência das reações adversas não está associada ao sexo, idade ou raça. Todas
as reações adversas com incidência maior ou igual a 1%, no grupo tratado com
DIOVAN em estudos clínicos placebo-controlados, estão incluídas na tabela 1,
independentemente da sua associação causal com a droga em estudo. Também estão
incluídas as reações adversas à droga de relatos pós-comercialização em pacientes
hipertensos.
As freqüências são definidas como: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100, < 1/10);
incomum (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); muito raro (< 1/10.000)
Infecções e Infestações
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Infecções virais
Infecção do trato respiratório superior, faringite, sinusite
Rinite
Distúrbios dos sistemas linfático e sanguíneo
Comum:
Muito raro:
Neutropenia
Trombocitopenia
Distúrbios do sistema imunológico
Muito raro: Hipersensibilidade incluindo doença sérica
Distúrbios nutricionais e metabólicos
Incomum: Hipercalemia#
Distúrbios psiquiátricos
Incomum: Insônia, diminuição da libido
Distúrbios do sistema nervoso
Comum:
Incomum:
Raro:
Muito raro:
Tontura postural
Síncope
Tontura##
Dor de cabeça##
Distúrbios do labirinto e ouvido
Incomum: Vertigem
Distúrbios cardíacos
Incomum: Insuficiência cardíaca*
Distúrbios vasculares
Comum:
Incomum:
Muito raro:
Hipotensão ortostática#
Hipotensão*##
Vasculite
Distúrbios do mediastino, torácicos e respiratórios
Incomum: Tosse
Distúrbios gastrointestinais
Incomum:
Muito raro:
diarréia, dor abdominal
Náusea##
Distúrbios do tecido subcutâneo e pele
Muito raro: edema angioneurótico**, erupção cutânea, prurido
Distúrbios do tecido conectivo e músculo-esquelético
Incomum:
Muito raro:
Dor nas costas
Artralgia, mialgia
Distúrbios urinários e renais
Muito raro: Disfunção renal**##, insuficiência renal aguda**, insuficiência renal**
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Incomum: Fadiga, astenia, edema
*relatado na indicação de pós-infarto do miocárdio; #relatado na indicação de insuficiência cardíaca
**relatado como incomum na indicação de pós-infarto do miocárdio; ##relatado mais freqüentemente na indicação de
insuficiência cardíaca (comum: tontura, disfunção renal, hipotensão; incomum: dor de cabeça, náusea)

 

Insuficiência cardíaca
As reações adversas do medicamento relatadas em estudos duplo-cegos de
insuficiência cardíaca de curta duração, incluindo os primeiros 4 meses do Estudo de
insuficiência cardíaca com valsartana (VAL-HeFT), os eventos adversos relacionados
ao medicamento foram observados com uma incidência maior que 1% e mais
freqüentes em pacientes tratados com valsartana do que com placebo são mostrados
na Tabela 1 acima. Todos os pacientes receberam a terapêutica padrão para
insuficiência cardíaca, freqüentemente como medicações múltiplas, as quais podiam
incluir diuréticos, digitálicos, betabloqueadores ou inibidores da ECA.
Dos dados a longo prazo do estudo VAL-HeFT, não pareceu haver nenhum evento
adverso significativo, ainda não identificado durante a exposição a curto prazo.

 

Pós-infarto do miocárdio
No estudo duplo-cego, randomizado, controlado ativamente e de grupos paralelos
VALIANT, comparando a eficácia e a segurança do tratamento a longo prazo com
valsartana, captopril e suas combinações em pacientes de alto risco pós-infarto do
miocárdio, o perfil de segurança da valsartana foi consistente com a farmacologia do
medicamento e doenças de base com fatores de risco cardiovasculares e com o curso
clínico de pacientes tratados no cenário do pós-infarto do miocárdio.
Eventos adversos sérios (EASs) foram principalmente cardiovasculares e geralmente
relacionados à doença de base como refletido no desfecho primário de eficácia de
mortalidade por todas as causas. Os eventos adversos sérios não fatais com suspeita
de relação com o medicamento estudado observados com uma incidência de ≥ 0,1%
estão incluídos na Tabela 1 acima.
A porcentagem de descontinuações permanentes devido aos eventos adversos foi
5,8% em pacientes tratados com valsartana e 7,7% naqueles tratados com captopril.

 

Dados laboratoriais
Em raros casos, a valsartana pode ser associada com a redução do nível de
hemoglobina e do hematócrito. Em estudos clínicos controlados, constatou-se redução
significativa (> 20%) do hematócrito em 0,8% e da hemoglobina em 0,4% dos
pacientes tratados com DIOVAN. Em comparação, observou-se redução do
hematócrito ou da hemoglobina em 0,1% dos pacientes tratados com placebo.
Verificou-se neutropenia em 1,9% dos pacientes tratados com valsartana e em 1,6%
dos pacientes tratados com um inibidor da ECA.
Em estudos clínicos controlados com pacientes hipertensos, observaram-se elevações
significativas da concentração de creatinina sérica, potássio e bilirrubina total no soro,
em 0,8%; 4,4% e 6% dos pacientes tratados com valsartana versus 1,6%; 6,4% e
12,9% dos pacientes tratados com um inibidor da ECA, respectivamente.
Em pacientes com insuficiência cardíaca observou-se um aumento maior que 50% na
creatina sérica em 3,9% dos pacientes tratados com DIOVAN comparado a 0,9% dos
pacientes tratados com placebo. Nestes pacientes, um aumento maior que 20% no
potássio sérico foi observado em 10% dos pacientes tratados com DIOVAN
comparados a 5,1% dos pacientes tratados com placebo.
Em pacientes no pós-infarto do miocárdio, a duplicação de creatinina sérica foi
observada em 4,2% dos pacientes tratados com valsartana, 4,8% dos pacientes
tratados com valsartana + captopril e 3,4% dos pacientes tratados com captopril.
Não é necessário uma monitorização de parâmetros laboratoriais para pacientes
somente hipertensos recebendo terapia com valsartana.
Ocasionais elevações dos valores da função hepática foram relatados em pacientes
hipertensos tratados com valsartana.
Nos estudos de insuficiência cardíaca, aumentos maiores que 50% de uréia
nitrogenada sangüínea (UNS) foram observados em 16,6% dos pacientes tratados
com valsartana comparado a 6,3% dos pacientes tratados com placebo.

 

Cuidados de conservação
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura
ambiente entre 15°C e 30ºC e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS.

 

Posologia
Hipertensão
A dose inicial recomendada de DIOVAN é de 80 mg ou 160 mg uma vez ao dia,
independente da raça, idade ou sexo. O efeito anti-hipertensivo manifesta-se
efetivamente dentro de 2 semanas e o efeito máximo após 4 semanas. Nos pacientes
que não apresentarem controle adequado da pressão arterial, a dose diária pode ser
aumentada para 320 mg, ou um diurético pode ser associado.
DIOVAN pode ser administrado concomitantemente com outros agentes antihipertensivos.

 

Insuficiência cardíaca
A dose diária recomendada para o início de tratamento é de 40 mg de DIOVAN duas
vezes ao dia. A titulação para 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia deve ser feita para a
maior dose conforme tolerado pelo paciente. Deve-se considerar a redução da dose
dos diuréticos concomitantes. A dose máxima diária administrada nos estudos clínicos
é de 320 mg em doses fracionadas.
A avaliação dos pacientes com insuficiência cardíaca deve sempre incluir a avaliação
da função renal.

 

Pós-infarto do miocárdio
A terapêutica pode ser iniciada 12 horas após um infarto do miocárdio. Após uma dose
inicial de 20 mg duas vezes ao dia, a terapêutica com valsartana deve ser titulada para
40 mg, 80 mg e 160 mg duas vezes ao dia durante as próximas semanas. A dose
inicial é oferecida por comprimidos de 40 mg divisíveis.
A dose-alvo máxima é 160 mg duas vezes ao dia. Em geral, é recomendado que os
pacientes atinjam um nível de dose de 80 mg duas vezes ao dia por duas semanas
após o início do tratamento e que o atingimento da dose-alvo máxima ocorra em três
meses com base na tolerabilidade do paciente à valsartana durante a titulação. Se
hipotensão sintomática ou disfunção renal ocorrer, a dose deve ser reduzida.
A valsartana pode ser usada em pacientes tratados com outras terapêuticas do pósinfarto
do miocárdio, por exemplo, trombolíticos, ácido acetilsalicílico,
betabloqueadores ou estatinas.
A avaliação em pacientes com pós-infarto do miocárdio deve sempre incluir uma
avaliação da função renal.

 

Insuficiência hepática
Pacientes com insuficiência hepática de leve a moderada somente devem tomar doses
acima de 80 mg duas vezes ao dia se o benefício clínico for superior ao risco
associado com a exposição aumentada a valsartana.

 

OBSERVAÇÃO para todas as indicações: nenhum ajuste de dose é requerido para
pacientes com a disfunção renal ou para pacientes com insuficiência hepática de
origem não biliar e sem colestase.
A segurança e a eficácia do DIOVAN não foi estabelecida em crianças e adolescentes
(menores que 18 anos).

 

Superdose
A superdose com DIOVAN pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso circulatório e ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir o vômito. Caso a ingestão tenha ocorrido há mais
tempo, o tratamento usual seria a infusão intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0065
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira
CRF-SP nº 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma AG, Stein, Suíça.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ n° 56.994.502/0098-62
Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basiléia, Suíça.
n
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08 Modelo de Texto de Bula 110 18
BPI 19.10.06 + MS 01.09.08
2006-PSB/GLC-0032-s