Bula do Diovan HCT 80/12,5 mg (Anti hipertensivo)

Diovan-HCT-80-mg-12,5-mgBula do DIOVAN® HCT 80/12,5 mg:
valsartana + hidroclorotiazida

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos de 80/12,5 mg ou 160/12,5
mg. Embalagens com 28 comprimidos de 160/25 mg ou 320/12,5 mg ou 320/25 mg
(dispostos em blíster calendário).

 

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160
mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de
valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipientes: dióxido de silício, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (somente para os
comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/12,5 mg), óxido de ferro
amarelo (somente para os comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg), óxido de
ferro preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg e 320/12,5 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN HCT tem como substâncias ativas a valsartana
e a hidroclorotiazida, atuando no tratamento da hipertensão.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado a temperatura ambiente (15
a 30ºC), protegido da umidade.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação: O uso deste medicamento deverá ser interrompido imediatamente
após o diagnóstico de gravidez. O uso durante o 1°, 2° e 3° trimestres pode resultar em
danos graves para o feto. Da mesma forma, não se deve fazer uso de DIOVAN HCT durante
a amamentação. Informe ao seu médico imediatamente, se houver forte suspeita ou
confirmação de gravidez. Não interrompa o uso do medicamento sem antes consultar um
médico. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Cuidados de administração: É importante que você se lembre de que a pressão alta
geralmente não apresenta sintomas, e que o medicamento que você está tomando serve
para manter sua pressão dentro dos limites normais. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. DIOVAN HCT deve
ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.
Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome
a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Pacientes idosos (acima de 65
anos) também podem tomar DIOVAN HCT.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

 

Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. Assim como todos os medicamentos, DIOVAN HCT pode causar reações
indesejáveis em algumas pessoas. Algumas dessas reações podem ser parecidas com
sintomas causados pela sua condição médica específica; outras podem não ser reações
adversas, e não serem relacionadas ao seu tratamento.

 

Algumas reações raras ou muito raras e que podem ser sérias: inflamação na garganta,
febre ou tremores (sinais de distúrbios do sangue); olhos ou pele amarelados (icterícia);
dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios; sangramento ou manchas roxas na
pele incomuns (sinais de trombocitopenia); visão borrada; batimento cardíaco irregular, dor
abdominal com náusea, vômito ou febre (sinais de pancreatite); inflamação dos vasos com
ou sem dor (sinal de vasculite necrotizante); erupção cutânea com bolhas; problemas
respiratórios (sinais de pneumonite e edema pulmonar), reações alérgicas (inchaço na face,
pálpebras, lábios), função renal prejudicada (insuficiência renal), ansiedade, sonolência e
boca seca.
Se você experimentar qualquer uma dessas reações, informe o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações desagradáveis são: dor de cabeça; tontura ao se levantar partindo
da posição sentada ou deitada; desmaio; distúrbio do estômago; cansaço ou fraqueza
incomum (algumas vezes podem ser considerados como sinal de perda de potássio), perda
do apetite; erupção cutânea ou coceira; aumento da sensibilidade da pele à luz do sol, dor
muscular; dificuldade em atingir a ereção ou perda do interesse ao sexo, vômito, náusea;
diarreia; dor nas costas ou estômago; constipação; dor nas juntas; sintomas de gripe e
resfriado, tosse seca; vertigem (sensação de rotação); erupção cutânea; distúrbio do sono.
Informe o seu médico se alguma dessas reações ocorrer com grave intensidade.
Se você observar a ocorrência de alguma reação não descrita acima, verifique com o seu
médico.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Seu médico deve
ser informado se você estiver tomando outros medicamentos, especialmente para pressão
alta e, principalmente, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio.

 

Contraindicações e precauções: Informe ao seu médico se tiver doença dos rins ou do
fígado. Este medicamento é contraindicado a pacientes sabidamente alérgicos ao produto.
É, também, contraindicado durante a gravidez e a amamentação. O paciente deve estar
atento sobre suas reações ao dirigir veículos, operar máquinas ou realizar outras tarefas que
exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão
alta, DIOVAN HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de
vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma
resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de
aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e
específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após
bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta
atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em
Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados
à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em
pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse
seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam
valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A
valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem
afetar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial
é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em
longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos
rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo
os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez
por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de
eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em
quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume
plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do
potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a
administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro
de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

 

Farmacocinética
valsartana
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida
varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A
valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h).
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem
alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo,
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.
A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à
albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo
(cerca de 17 L). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h),
quando comparado com a circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose
absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina, principalmente como composto
inalterado.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração
as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o
produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de
redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

 

hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas), com
absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas de
distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento
biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.
O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações
repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.
A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 a 80% após administração oral,
sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina como composto
inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-mbenzenodisulfonamida).
Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir
como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a
administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância
clínica.

 

valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é administrado com valsartana. A cinética da valsartana não é
acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa
interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,
uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo
maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

 

Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos
do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado
clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com
voluntários jovens sadios.

 

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de
creatinina entre 30 a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN HCT em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min) ou em pacientes
sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas séricas, sendo
improvável sua remoção por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da
hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise.
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção
ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que
exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

 

Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos
leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente
duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide “Precauções e
Advertências”).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida,
não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais,
com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de
toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida
(100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos
parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e
demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a
grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve
do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da
arteríola aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125
mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma
nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão
prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas de DIOVAN HCT, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é
aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com
a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer
tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados
individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados
negativos.

 

INDICAÇÕES
DIOVAN HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa
para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outras sulfonamidas ou a
qualquer um dos excipientes de DIOVAN HCT.
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).
Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Anúria e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela. Tem sido relatada a
ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,
recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam
a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Depleção de sódio e de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática
após o início da terapia com DIOVAN HCT. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem
ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN HCT.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar
infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento com DIOVAN HCT pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

 

Estenose arterial renal
O uso de DIOVAN HCT não está estabelecido em pacientes com estenose de artéria renal
unilateral ou bilateral ou estenose em rim único.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (clearance
(depuração) de creatinina > 30 mL/min).

 

Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, sem colestase, não é necessário
ajuste de dosagem. Entretanto, DIOVAN HCT deve ser usado com cautela. Problemas
hepáticos não alteram significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

 

Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.

 

Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol, triglicérides e ácido úrico.
Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não
deve ser excluído. Em exposição do útero a inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema reninaangiotensina-
aldosterona – SRAA), administrados a gestantes durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos
dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um
risco potencial de anomalias congênitas. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos,
incluindo a hidroclorotiazida, está associada com trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode
ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Houve relatos de
aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Como para qualquer medicamento que atue
diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), DIOVAN HCT não
deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOVAN HCT deve
ser descontinuado assim que possível.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite
de ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano.
Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN HCT em lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O efeito anti-hipertensivo de DIOVAN HCT pode ser aumentado se o mesmo for
administrado concomitantemente a outros fármacos anti-hipertensivos.
O uso concomitante de DIOVAN HCT com diuréticos poupadores de potássio, suplementos
de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que
possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis
de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Tem sido relatado aumento reversível dos níveis séricos de lítio e toxicidade durante o uso
de inibidores da ECA e de diuréticos tiazídicos. Não existe experiência com o uso de
valsartana e lítio. Portanto, recomenda-se monitoração dos níveis séricos de lítio durante o
uso concomitante.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância
clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do
componente tiazídico de DIOVAN HCT:
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de derivados do
curare.
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, derivados
do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva
do componente tiazídico de DIOVAN HCT. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de
potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do
ácido salicílico.
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
Pode ser necessário o ajuste da dosagem de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
A coadministração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; pode aumentar o risco de efeitos
adversos causados por amantadina; pode aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e
pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida e
metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes
anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do
decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Tem sido relatado na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso
concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela
colestiramina.
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou
sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Pacientes recebendo concomitantemente hidroclorotiazida com carbamazepina podem
desenvolver hiponatremia. Esses pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de
ocorrer reações de hiponatemia e devem ser monitorados de acordo.

 

REAÇÕES ADVERSAS
A segurança de DIOVAN HCT foi avaliada em mais de 4.300 pacientes. As reações
adversas foram, geralmente, de natureza transitória e de leve intensidade.
A tabela de reações adversas abaixo se baseia em três estudos controlados que
envolveram 7.616 pacientes. Destes, 4.372 receberam valsartana em combinação com
hidroclorotiazida. A incidência total de reações adversas ocorridas com DIOVAN HCT foi
similar ao placebo. Todas as reações adversas que ocorreram no grupo tratado com
DIOVAN HCT, com incidência igual ou superior a 1%, estão incluídas na tabela a seguir,
independentemente de sua relação causal com a medicação do estudo.
Tabela 1
valsartana/HCTZ (%)
N = 4372†
Placebo (%)
N = 262
Cefaleia 3,7 14,5
Tontura 3,5 3,8
Nasofaringite‡ 2,4 1,9
Fadiga 1,6 1,5
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 12
Infecção do trato respiratório superior 1,2 3,4
Tosse 1,2 0,8
Diarreia 1,1 1,1
Artralgia 1,0 1,1
Dor nas costas 1,2 2,7
† Inclui todas as associações de valsartana 80 mg, 160 mg e 320 mg com hidroclorotiazida 12,5 mg e 25 mg
‡ Nasofaringite incluindo faringite + rinite
HCTZ = hidroclorotiazida
Outras reações adversas, relatadas com frequência inferior a 1%, incluíram: dor abdominal,
dor no abdome superior, ansiedade, artrite, astenia, bronquite, bronquite aguda, dor no
peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, disfunção erétil, gastroenterite,
hiperidrose, hipostasia, hipocalemia, hipotensão, resfriado, insônia, espasmos musculares,
tensão muscular, náusea, congestão nasal, dor no pescoço, edema, edema periférico, otite
média, dor nas extremidades, palpitações, parestesia, dor faringolaríngea, poliúria, pirexia,
congestão sinusal, sinusite, sonolência, torção ligamentar, síncope, taquicardia, tinitus,
infecção do trato urinário, vertigem, infecção viral, visão borrada e distúrbios da visão. Não
se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com a terapia.
Dados de pós-comercialização revelaram casos muito raros de edema angioneurótico,
erupção cutânea, prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença
do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de insuficiência renal e
mialgia, e vários casos de edema pulmonar induzido por hidroclorotiazida com infiltração
granulocítica e deposição de IgG nas membranas alveolares. Edema pulmonar nãocardiogênico
pode ser uma reação idiossincrática rara mediada imunologicamente pela
hidroclorotiazida.

 

Dados laboratoriais
Observou-se uma redução de mais de 20% no potássio sérico em 3,7% dos pacientes
tratados com DIOVAN HCT, comparando-se com o placebo (3,1%) (vide “Precauções e
Advertências”).
Nos estudos clínicos controlados, a elevação da creatinina e ureia nitrogenada sanguínea
(UNS) ocorreu em 1,9% e 14,7% respectivamente dos pacientes que administram DIOVAN
HCT e em 0,4% e 6,3% respectivamente em pacientes que administram placebo.
Foi observada neutropenia em 0,1% dos pacientes tratados com DIOVAN HCT versus 0,4%
dos pacientes tratados com placebo.
valsartana
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com valsartana em monoterapia,
independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo foram:
Com frequência inferior a 1%: diminuição da libido, insuficiência renal aguda, aumento
ocasional nos valores da função hepática.

 

hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida tem sido muito prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses
superiores à contida em DIOVAN HCT. As seguintes reações adversas têm sido relatadas
em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, inclusive hidroclorotiazida:
Distúrbios metabólicos e eletrolíticos (vide “Precauções e Advertências”).

 

Outras
Comuns: urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náusea leve e
vômitos, hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos e disfunção erétil.
Raras: reação de fotossensibilidade, desconforto abdominal, constipação, diarreia, colestase
ou icterícia, arritmia, cefaleia, tonturas, doenças do sono, depressão, parestesia, distúrbios
da visão, trombocitopenia, algumas vezes acompanhada de púrpura.
Muito raras: vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas
semelhantes ao lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite,
leucopenia, agranulocitose, depressão medular, anemia hemolítica, reação de
hipersensibilidade, distúrbios respiratórios, inclusive pneumonite e edema pulmonar.

 

POSOLOGIA
A dose recomendada de DIOVAN HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando
clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida
ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg
de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida
ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito antihipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(clearance (depuração) de creatinina > 30 mL/min). Nenhum ajuste de dosagem é
necessário para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar leve a moderada
e sem colestase (vide “Precauções e Advertências”).
A segurança e a eficácia de DIOVAN HCT em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).

 

SUPERDOSE
A superdose com a valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso do sistema circulatório e/ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir vômito, do contrário, o tratamento usual seria a infusão
intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise, por sua forte ligação com as proteínas
plasmáticas; porém, o clearance (depuração) da hidroclorotiazida será aumentado pela
diálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15 a 30°C) e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0097
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF- SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Embalado por:
Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, Brasil: comprimidos revestidos de 80/12,5 mg,
160/12,5 mg e 160/25 mg.
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça: comprimidos revestidos de 320/12,5 mg e 320/25
mg.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 (2008-PSB/GLC-0169-s)
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 15

Bula do Diovan HCT 320/25 mg (Anti hipertensivo)

Bula do DIOVAN® HCT 320/25 mg:
valsartana + hidroclorotiazida

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos de 80/12,5 mg ou 160/12,5
mg. Embalagens com 28 comprimidos de 160/25 mg ou 320/12,5 mg ou 320/25 mg
(dispostos em blíster calendário).

 

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160
mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de
valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipientes: dióxido de silício, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (somente para os
comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/12,5 mg), óxido de ferro
amarelo (somente para os comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg), óxido de
ferro preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg e 320/12,5 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN HCT tem como substâncias ativas a valsartana
e a hidroclorotiazida, atuando no tratamento da hipertensão.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado a temperatura ambiente (15
a 30ºC), protegido da umidade.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação: O uso deste medicamento deverá ser interrompido imediatamente
após o diagnóstico de gravidez. O uso durante o 1°, 2° e 3° trimestres pode resultar em
danos graves para o feto. Da mesma forma, não se deve fazer uso de DIOVAN HCT durante
a amamentação. Informe ao seu médico imediatamente, se houver forte suspeita ou
confirmação de gravidez. Não interrompa o uso do medicamento sem antes consultar um
médico. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Cuidados de administração: É importante que você se lembre de que a pressão alta
geralmente não apresenta sintomas, e que o medicamento que você está tomando serve
para manter sua pressão dentro dos limites normais. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. DIOVAN HCT deve
ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.
Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome
a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Pacientes idosos (acima de 65
anos) também podem tomar DIOVAN HCT.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

 

Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. Assim como todos os medicamentos, DIOVAN HCT pode causar reações
indesejáveis em algumas pessoas. Algumas dessas reações podem ser parecidas com
sintomas causados pela sua condição médica específica; outras podem não ser reações
adversas, e não serem relacionadas ao seu tratamento.

 

Algumas reações raras ou muito raras e que podem ser sérias: inflamação na garganta,
febre ou tremores (sinais de distúrbios do sangue); olhos ou pele amarelados (icterícia);
dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios; sangramento ou manchas roxas na
pele incomuns (sinais de trombocitopenia); visão borrada; batimento cardíaco irregular, dor
abdominal com náusea, vômito ou febre (sinais de pancreatite); inflamação dos vasos com
ou sem dor (sinal de vasculite necrotizante); erupção cutânea com bolhas; problemas
respiratórios (sinais de pneumonite e edema pulmonar), reações alérgicas (inchaço na face,
pálpebras, lábios), função renal prejudicada (insuficiência renal), ansiedade, sonolência e
boca seca.
Se você experimentar qualquer uma dessas reações, informe o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações desagradáveis são: dor de cabeça; tontura ao se levantar partindo
da posição sentada ou deitada; desmaio; distúrbio do estômago; cansaço ou fraqueza
incomum (algumas vezes podem ser considerados como sinal de perda de potássio), perda
do apetite; erupção cutânea ou coceira; aumento da sensibilidade da pele à luz do sol, dor
muscular; dificuldade em atingir a ereção ou perda do interesse ao sexo, vômito, náusea;
diarreia; dor nas costas ou estômago; constipação; dor nas juntas; sintomas de gripe e
resfriado, tosse seca; vertigem (sensação de rotação); erupção cutânea; distúrbio do sono.
Informe o seu médico se alguma dessas reações ocorrer com grave intensidade.
Se você observar a ocorrência de alguma reação não descrita acima, verifique com o seu
médico.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Seu médico deve
ser informado se você estiver tomando outros medicamentos, especialmente para pressão
alta e, principalmente, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio.

 

Contraindicações e precauções: Informe ao seu médico se tiver doença dos rins ou do
fígado. Este medicamento é contraindicado a pacientes sabidamente alérgicos ao produto.
É, também, contraindicado durante a gravidez e a amamentação. O paciente deve estar
atento sobre suas reações ao dirigir veículos, operar máquinas ou realizar outras tarefas que
exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão
alta, DIOVAN HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de
vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma
resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de
aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e
específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após
bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta
atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em
Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados
à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em
pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse
seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam
valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A
valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem
afetar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial
é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em
longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos
rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo
os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez
por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de
eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em
quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume
plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do
potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a
administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro
de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

 

Farmacocinética
valsartana
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida
varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A
valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h).
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem
alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo,
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.
A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à
albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo
(cerca de 17 L). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h),
quando comparado com a circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose
absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina, principalmente como composto
inalterado.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração
as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o
produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de
redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

 

hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas), com
absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas de
distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento
biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.
O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações
repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.
A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 a 80% após administração oral,
sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina como composto
inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-mbenzenodisulfonamida).
Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir
como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a
administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância
clínica.

 

valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é administrado com valsartana. A cinética da valsartana não é
acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa
interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,
uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo
maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

 

Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos
do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado
clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com
voluntários jovens sadios.

 

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de
creatinina entre 30 a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN HCT em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min) ou em pacientes
sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas séricas, sendo
improvável sua remoção por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da
hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise.
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção
ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que
exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

 

Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos
leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente
duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide “Precauções e
Advertências”).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida,
não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais,
com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de
toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida
(100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos
parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e
demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a
grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve
do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da
arteríola aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125
mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma
nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão
prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas de DIOVAN HCT, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é
aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com
a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer
tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados
individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados
negativos.

 

INDICAÇÕES
DIOVAN HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa
para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outras sulfonamidas ou a
qualquer um dos excipientes de DIOVAN HCT.
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).
Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Anúria e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela. Tem sido relatada a
ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,
recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam
a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Depleção de sódio e de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática
após o início da terapia com DIOVAN HCT. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem
ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN HCT.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar
infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento com DIOVAN HCT pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

 

Estenose arterial renal
O uso de DIOVAN HCT não está estabelecido em pacientes com estenose de artéria renal
unilateral ou bilateral ou estenose em rim único.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (clearance
(depuração) de creatinina > 30 mL/min).

 

Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, sem colestase, não é necessário
ajuste de dosagem. Entretanto, DIOVAN HCT deve ser usado com cautela. Problemas
hepáticos não alteram significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

 

Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.

 

Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol, triglicérides e ácido úrico.
Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não
deve ser excluído. Em exposição do útero a inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema reninaangiotensina-
aldosterona – SRAA), administrados a gestantes durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos
dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um
risco potencial de anomalias congênitas. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos,
incluindo a hidroclorotiazida, está associada com trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode
ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Houve relatos de
aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Como para qualquer medicamento que atue
diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), DIOVAN HCT não
deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOVAN HCT deve
ser descontinuado assim que possível.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite
de ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano.
Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN HCT em lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O efeito anti-hipertensivo de DIOVAN HCT pode ser aumentado se o mesmo for
administrado concomitantemente a outros fármacos anti-hipertensivos.
O uso concomitante de DIOVAN HCT com diuréticos poupadores de potássio, suplementos
de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que
possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis
de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Tem sido relatado aumento reversível dos níveis séricos de lítio e toxicidade durante o uso
de inibidores da ECA e de diuréticos tiazídicos. Não existe experiência com o uso de
valsartana e lítio. Portanto, recomenda-se monitoração dos níveis séricos de lítio durante o
uso concomitante.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância
clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do
componente tiazídico de DIOVAN HCT:
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de derivados do
curare.
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, derivados
do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva
do componente tiazídico de DIOVAN HCT. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de
potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do
ácido salicílico.
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
Pode ser necessário o ajuste da dosagem de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
A coadministração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; pode aumentar o risco de efeitos
adversos causados por amantadina; pode aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e
pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida e
metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes
anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do
decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Tem sido relatado na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso
concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela
colestiramina.
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou
sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Pacientes recebendo concomitantemente hidroclorotiazida com carbamazepina podem
desenvolver hiponatremia. Esses pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de
ocorrer reações de hiponatemia e devem ser monitorados de acordo.

 

REAÇÕES ADVERSAS
A segurança de DIOVAN HCT foi avaliada em mais de 4.300 pacientes. As reações
adversas foram, geralmente, de natureza transitória e de leve intensidade.
A tabela de reações adversas abaixo se baseia em três estudos controlados que
envolveram 7.616 pacientes. Destes, 4.372 receberam valsartana em combinação com
hidroclorotiazida. A incidência total de reações adversas ocorridas com DIOVAN HCT foi
similar ao placebo. Todas as reações adversas que ocorreram no grupo tratado com
DIOVAN HCT, com incidência igual ou superior a 1%, estão incluídas na tabela a seguir,
independentemente de sua relação causal com a medicação do estudo.
Tabela 1
valsartana/HCTZ (%)
N = 4372†
Placebo (%)
N = 262
Cefaleia 3,7 14,5
Tontura 3,5 3,8
Nasofaringite‡ 2,4 1,9
Fadiga 1,6 1,5
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 12
Infecção do trato respiratório superior 1,2 3,4
Tosse 1,2 0,8
Diarreia 1,1 1,1
Artralgia 1,0 1,1
Dor nas costas 1,2 2,7
† Inclui todas as associações de valsartana 80 mg, 160 mg e 320 mg com hidroclorotiazida 12,5 mg e 25 mg
‡ Nasofaringite incluindo faringite + rinite
HCTZ = hidroclorotiazida
Outras reações adversas, relatadas com frequência inferior a 1%, incluíram: dor abdominal,
dor no abdome superior, ansiedade, artrite, astenia, bronquite, bronquite aguda, dor no
peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, disfunção erétil, gastroenterite,
hiperidrose, hipostasia, hipocalemia, hipotensão, resfriado, insônia, espasmos musculares,
tensão muscular, náusea, congestão nasal, dor no pescoço, edema, edema periférico, otite
média, dor nas extremidades, palpitações, parestesia, dor faringolaríngea, poliúria, pirexia,
congestão sinusal, sinusite, sonolência, torção ligamentar, síncope, taquicardia, tinitus,
infecção do trato urinário, vertigem, infecção viral, visão borrada e distúrbios da visão. Não
se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com a terapia.
Dados de pós-comercialização revelaram casos muito raros de edema angioneurótico,
erupção cutânea, prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença
do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de insuficiência renal e
mialgia, e vários casos de edema pulmonar induzido por hidroclorotiazida com infiltração
granulocítica e deposição de IgG nas membranas alveolares. Edema pulmonar nãocardiogênico
pode ser uma reação idiossincrática rara mediada imunologicamente pela
hidroclorotiazida.

 

Dados laboratoriais
Observou-se uma redução de mais de 20% no potássio sérico em 3,7% dos pacientes
tratados com DIOVAN HCT, comparando-se com o placebo (3,1%) (vide “Precauções e
Advertências”).
Nos estudos clínicos controlados, a elevação da creatinina e ureia nitrogenada sanguínea
(UNS) ocorreu em 1,9% e 14,7% respectivamente dos pacientes que administram DIOVAN
HCT e em 0,4% e 6,3% respectivamente em pacientes que administram placebo.
Foi observada neutropenia em 0,1% dos pacientes tratados com DIOVAN HCT versus 0,4%
dos pacientes tratados com placebo.
valsartana
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com valsartana em monoterapia,
independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo foram:
Com frequência inferior a 1%: diminuição da libido, insuficiência renal aguda, aumento
ocasional nos valores da função hepática.

 

hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida tem sido muito prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses
superiores à contida em DIOVAN HCT. As seguintes reações adversas têm sido relatadas
em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, inclusive hidroclorotiazida:
Distúrbios metabólicos e eletrolíticos (vide “Precauções e Advertências”).

 

Outras
Comuns: urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náusea leve e
vômitos, hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos e disfunção erétil.
Raras: reação de fotossensibilidade, desconforto abdominal, constipação, diarreia, colestase
ou icterícia, arritmia, cefaleia, tonturas, doenças do sono, depressão, parestesia, distúrbios
da visão, trombocitopenia, algumas vezes acompanhada de púrpura.
Muito raras: vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas
semelhantes ao lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite,
leucopenia, agranulocitose, depressão medular, anemia hemolítica, reação de
hipersensibilidade, distúrbios respiratórios, inclusive pneumonite e edema pulmonar.

 

POSOLOGIA
A dose recomendada de DIOVAN HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando
clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida
ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg
de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida
ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito antihipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(clearance (depuração) de creatinina > 30 mL/min). Nenhum ajuste de dosagem é
necessário para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar leve a moderada
e sem colestase (vide “Precauções e Advertências”).
A segurança e a eficácia de DIOVAN HCT em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).

 

SUPERDOSE
A superdose com a valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso do sistema circulatório e/ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir vômito, do contrário, o tratamento usual seria a infusão
intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise, por sua forte ligação com as proteínas
plasmáticas; porém, o clearance (depuração) da hidroclorotiazida será aumentado pela
diálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15 a 30°C) e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0097
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF- SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Embalado por:
Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, Brasil: comprimidos revestidos de 80/12,5 mg,
160/12,5 mg e 160/25 mg.
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça: comprimidos revestidos de 320/12,5 mg e 320/25
mg.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 (2008-PSB/GLC-0169-s)
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 15

Bula do Diovan HCT 320/12,5 mg (Anti hipertensivo)

Bula do DIOVAN® HCT:
valsartana + hidroclorotiazida

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos de 80/12,5 mg ou 160/12,5
mg. Embalagens com 28 comprimidos de 160/25 mg ou 320/12,5 mg ou 320/25 mg
(dispostos em blíster calendário).

 

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160
mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de
valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipientes: dióxido de silício, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (somente para os
comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/12,5 mg), óxido de ferro
amarelo (somente para os comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg), óxido de
ferro preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg e 320/12,5 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN HCT tem como substâncias ativas a valsartana
e a hidroclorotiazida, atuando no tratamento da hipertensão.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado a temperatura ambiente (15
a 30ºC), protegido da umidade.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação: O uso deste medicamento deverá ser interrompido imediatamente
após o diagnóstico de gravidez. O uso durante o 1°, 2° e 3° trimestres pode resultar em
danos graves para o feto. Da mesma forma, não se deve fazer uso de DIOVAN HCT durante
a amamentação. Informe ao seu médico imediatamente, se houver forte suspeita ou
confirmação de gravidez. Não interrompa o uso do medicamento sem antes consultar um
médico. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Cuidados de administração: É importante que você se lembre de que a pressão alta
geralmente não apresenta sintomas, e que o medicamento que você está tomando serve
para manter sua pressão dentro dos limites normais. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. DIOVAN HCT deve
ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.
Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome
a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Pacientes idosos (acima de 65
anos) também podem tomar DIOVAN HCT.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

 

Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. Assim como todos os medicamentos, DIOVAN HCT pode causar reações
indesejáveis em algumas pessoas. Algumas dessas reações podem ser parecidas com
sintomas causados pela sua condição médica específica; outras podem não ser reações
adversas, e não serem relacionadas ao seu tratamento.

 

Algumas reações raras ou muito raras e que podem ser sérias: inflamação na garganta,
febre ou tremores (sinais de distúrbios do sangue); olhos ou pele amarelados (icterícia);
dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios; sangramento ou manchas roxas na
pele incomuns (sinais de trombocitopenia); visão borrada; batimento cardíaco irregular, dor
abdominal com náusea, vômito ou febre (sinais de pancreatite); inflamação dos vasos com
ou sem dor (sinal de vasculite necrotizante); erupção cutânea com bolhas; problemas
respiratórios (sinais de pneumonite e edema pulmonar), reações alérgicas (inchaço na face,
pálpebras, lábios), função renal prejudicada (insuficiência renal), ansiedade, sonolência e
boca seca.
Se você experimentar qualquer uma dessas reações, informe o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações desagradáveis são: dor de cabeça; tontura ao se levantar partindo
da posição sentada ou deitada; desmaio; distúrbio do estômago; cansaço ou fraqueza
incomum (algumas vezes podem ser considerados como sinal de perda de potássio), perda
do apetite; erupção cutânea ou coceira; aumento da sensibilidade da pele à luz do sol, dor
muscular; dificuldade em atingir a ereção ou perda do interesse ao sexo, vômito, náusea;
diarreia; dor nas costas ou estômago; constipação; dor nas juntas; sintomas de gripe e
resfriado, tosse seca; vertigem (sensação de rotação); erupção cutânea; distúrbio do sono.
Informe o seu médico se alguma dessas reações ocorrer com grave intensidade.
Se você observar a ocorrência de alguma reação não descrita acima, verifique com o seu
médico.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Seu médico deve
ser informado se você estiver tomando outros medicamentos, especialmente para pressão
alta e, principalmente, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio.

 

Contraindicações e precauções: Informe ao seu médico se tiver doença dos rins ou do
fígado. Este medicamento é contraindicado a pacientes sabidamente alérgicos ao produto.
É, também, contraindicado durante a gravidez e a amamentação. O paciente deve estar
atento sobre suas reações ao dirigir veículos, operar máquinas ou realizar outras tarefas que
exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão
alta, DIOVAN HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de
vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma
resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de
aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e
específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após
bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta
atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em
Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados
à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em
pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse
seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam
valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A
valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem
afetar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial
é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em
longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos
rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo
os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez
por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de
eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em
quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume
plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do
potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a
administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro
de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

 

Farmacocinética
valsartana
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida
varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A
valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h).
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem
alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo,
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.
A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à
albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo
(cerca de 17 L). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h),
quando comparado com a circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose
absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina, principalmente como composto
inalterado.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração
as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o
produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de
redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

 

hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas), com
absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas de
distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento
biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.
O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações
repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.
A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 a 80% após administração oral,
sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina como composto
inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-mbenzenodisulfonamida).
Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir
como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a
administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância
clínica.

 

valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é administrado com valsartana. A cinética da valsartana não é
acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa
interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,
uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo
maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

 

Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos
do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado
clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com
voluntários jovens sadios.

 

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de
creatinina entre 30 a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN HCT em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min) ou em pacientes
sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas séricas, sendo
improvável sua remoção por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da
hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise.
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção
ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que
exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

 

Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos
leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente
duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide “Precauções e
Advertências”).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida,
não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais,
com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de
toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida
(100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos
parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e
demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a
grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve
do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da
arteríola aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125
mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma
nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão
prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas de DIOVAN HCT, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é
aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com
a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer
tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados
individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados
negativos.

 

INDICAÇÕES
DIOVAN HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa
para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outras sulfonamidas ou a
qualquer um dos excipientes de DIOVAN HCT.
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).
Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Anúria e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela. Tem sido relatada a
ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,
recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam
a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Depleção de sódio e de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática
após o início da terapia com DIOVAN HCT. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem
ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN HCT.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar
infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento com DIOVAN HCT pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

 

Estenose arterial renal
O uso de DIOVAN HCT não está estabelecido em pacientes com estenose de artéria renal
unilateral ou bilateral ou estenose em rim único.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (clearance
(depuração) de creatinina > 30 mL/min).

 

Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, sem colestase, não é necessário
ajuste de dosagem. Entretanto, DIOVAN HCT deve ser usado com cautela. Problemas
hepáticos não alteram significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

 

Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.

 

Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol, triglicérides e ácido úrico.
Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não
deve ser excluído. Em exposição do útero a inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema reninaangiotensina-
aldosterona – SRAA), administrados a gestantes durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos
dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um
risco potencial de anomalias congênitas. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos,
incluindo a hidroclorotiazida, está associada com trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode
ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Houve relatos de
aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Como para qualquer medicamento que atue
diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), DIOVAN HCT não
deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOVAN HCT deve
ser descontinuado assim que possível.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite
de ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano.
Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN HCT em lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O efeito anti-hipertensivo de DIOVAN HCT pode ser aumentado se o mesmo for
administrado concomitantemente a outros fármacos anti-hipertensivos.
O uso concomitante de DIOVAN HCT com diuréticos poupadores de potássio, suplementos
de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que
possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis
de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Tem sido relatado aumento reversível dos níveis séricos de lítio e toxicidade durante o uso
de inibidores da ECA e de diuréticos tiazídicos. Não existe experiência com o uso de
valsartana e lítio. Portanto, recomenda-se monitoração dos níveis séricos de lítio durante o
uso concomitante.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância
clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do
componente tiazídico de DIOVAN HCT:
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de derivados do
curare.
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, derivados
do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva
do componente tiazídico de DIOVAN HCT. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de
potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do
ácido salicílico.
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
Pode ser necessário o ajuste da dosagem de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
A coadministração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; pode aumentar o risco de efeitos
adversos causados por amantadina; pode aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e
pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida e
metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes
anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do
decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Tem sido relatado na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso
concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela
colestiramina.
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou
sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Pacientes recebendo concomitantemente hidroclorotiazida com carbamazepina podem
desenvolver hiponatremia. Esses pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de
ocorrer reações de hiponatemia e devem ser monitorados de acordo.

 

REAÇÕES ADVERSAS
A segurança de DIOVAN HCT foi avaliada em mais de 4.300 pacientes. As reações
adversas foram, geralmente, de natureza transitória e de leve intensidade.
A tabela de reações adversas abaixo se baseia em três estudos controlados que
envolveram 7.616 pacientes. Destes, 4.372 receberam valsartana em combinação com
hidroclorotiazida. A incidência total de reações adversas ocorridas com DIOVAN HCT foi
similar ao placebo. Todas as reações adversas que ocorreram no grupo tratado com
DIOVAN HCT, com incidência igual ou superior a 1%, estão incluídas na tabela a seguir,
independentemente de sua relação causal com a medicação do estudo.
Tabela 1
valsartana/HCTZ (%)
N = 4372†
Placebo (%)
N = 262
Cefaleia 3,7 14,5
Tontura 3,5 3,8
Nasofaringite‡ 2,4 1,9
Fadiga 1,6 1,5
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 12
Infecção do trato respiratório superior 1,2 3,4
Tosse 1,2 0,8
Diarreia 1,1 1,1
Artralgia 1,0 1,1
Dor nas costas 1,2 2,7
† Inclui todas as associações de valsartana 80 mg, 160 mg e 320 mg com hidroclorotiazida 12,5 mg e 25 mg
‡ Nasofaringite incluindo faringite + rinite
HCTZ = hidroclorotiazida
Outras reações adversas, relatadas com frequência inferior a 1%, incluíram: dor abdominal,
dor no abdome superior, ansiedade, artrite, astenia, bronquite, bronquite aguda, dor no
peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, disfunção erétil, gastroenterite,
hiperidrose, hipostasia, hipocalemia, hipotensão, resfriado, insônia, espasmos musculares,
tensão muscular, náusea, congestão nasal, dor no pescoço, edema, edema periférico, otite
média, dor nas extremidades, palpitações, parestesia, dor faringolaríngea, poliúria, pirexia,
congestão sinusal, sinusite, sonolência, torção ligamentar, síncope, taquicardia, tinitus,
infecção do trato urinário, vertigem, infecção viral, visão borrada e distúrbios da visão. Não
se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com a terapia.
Dados de pós-comercialização revelaram casos muito raros de edema angioneurótico,
erupção cutânea, prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença
do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de insuficiência renal e
mialgia, e vários casos de edema pulmonar induzido por hidroclorotiazida com infiltração
granulocítica e deposição de IgG nas membranas alveolares. Edema pulmonar nãocardiogênico
pode ser uma reação idiossincrática rara mediada imunologicamente pela
hidroclorotiazida.

 

Dados laboratoriais
Observou-se uma redução de mais de 20% no potássio sérico em 3,7% dos pacientes
tratados com DIOVAN HCT, comparando-se com o placebo (3,1%) (vide “Precauções e
Advertências”).
Nos estudos clínicos controlados, a elevação da creatinina e ureia nitrogenada sanguínea
(UNS) ocorreu em 1,9% e 14,7% respectivamente dos pacientes que administram DIOVAN
HCT e em 0,4% e 6,3% respectivamente em pacientes que administram placebo.
Foi observada neutropenia em 0,1% dos pacientes tratados com DIOVAN HCT versus 0,4%
dos pacientes tratados com placebo.
valsartana
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com valsartana em monoterapia,
independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo foram:
Com frequência inferior a 1%: diminuição da libido, insuficiência renal aguda, aumento
ocasional nos valores da função hepática.

 

hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida tem sido muito prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses
superiores à contida em DIOVAN HCT. As seguintes reações adversas têm sido relatadas
em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, inclusive hidroclorotiazida:
Distúrbios metabólicos e eletrolíticos (vide “Precauções e Advertências”).

 

Outras
Comuns: urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náusea leve e
vômitos, hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos e disfunção erétil.
Raras: reação de fotossensibilidade, desconforto abdominal, constipação, diarreia, colestase
ou icterícia, arritmia, cefaleia, tonturas, doenças do sono, depressão, parestesia, distúrbios
da visão, trombocitopenia, algumas vezes acompanhada de púrpura.
Muito raras: vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas
semelhantes ao lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite,
leucopenia, agranulocitose, depressão medular, anemia hemolítica, reação de
hipersensibilidade, distúrbios respiratórios, inclusive pneumonite e edema pulmonar.

 

POSOLOGIA
A dose recomendada de DIOVAN HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando
clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida
ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg
de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida
ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito antihipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(clearance (depuração) de creatinina > 30 mL/min). Nenhum ajuste de dosagem é
necessário para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar leve a moderada
e sem colestase (vide “Precauções e Advertências”).
A segurança e a eficácia de DIOVAN HCT em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).

 

SUPERDOSE
A superdose com a valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso do sistema circulatório e/ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir vômito, do contrário, o tratamento usual seria a infusão
intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise, por sua forte ligação com as proteínas
plasmáticas; porém, o clearance (depuração) da hidroclorotiazida será aumentado pela
diálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15 a 30°C) e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0097
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF- SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Embalado por:
Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, Brasil: comprimidos revestidos de 80/12,5 mg,
160/12,5 mg e 160/25 mg.
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça: comprimidos revestidos de 320/12,5 mg e 320/25
mg.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 (2008-PSB/GLC-0169-s)
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 15

Bula do Diovan HCT 160/25 mg (Anti hipertensivo)


Diovan-HCT-160-mg-25-mgBula do DIOVAN® HCT:

valsartana + hidroclorotiazida

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos de 80/12,5 mg ou 160/12,5
mg. Embalagens com 28 comprimidos de 160/25 mg ou 320/12,5 mg ou 320/25 mg
(dispostos em blíster calendário).

 

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160
mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de
valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipientes: dióxido de silício, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (somente para os
comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/12,5 mg), óxido de ferro
amarelo (somente para os comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg), óxido de
ferro preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg e 320/12,5 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN HCT tem como substâncias ativas a valsartana
e a hidroclorotiazida, atuando no tratamento da hipertensão.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado a temperatura ambiente (15
a 30ºC), protegido da umidade.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação: O uso deste medicamento deverá ser interrompido imediatamente
após o diagnóstico de gravidez. O uso durante o 1°, 2° e 3° trimestres pode resultar em
danos graves para o feto. Da mesma forma, não se deve fazer uso de DIOVAN HCT durante
a amamentação. Informe ao seu médico imediatamente, se houver forte suspeita ou
confirmação de gravidez. Não interrompa o uso do medicamento sem antes consultar um
médico. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Cuidados de administração: É importante que você se lembre de que a pressão alta
geralmente não apresenta sintomas, e que o medicamento que você está tomando serve
para manter sua pressão dentro dos limites normais. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. DIOVAN HCT deve
ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.
Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome
a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Pacientes idosos (acima de 65
anos) também podem tomar DIOVAN HCT.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

 

Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. Assim como todos os medicamentos, DIOVAN HCT pode causar reações
indesejáveis em algumas pessoas. Algumas dessas reações podem ser parecidas com
sintomas causados pela sua condição médica específica; outras podem não ser reações
adversas, e não serem relacionadas ao seu tratamento.

 

Algumas reações raras ou muito raras e que podem ser sérias: inflamação na garganta,
febre ou tremores (sinais de distúrbios do sangue); olhos ou pele amarelados (icterícia);
dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios; sangramento ou manchas roxas na
pele incomuns (sinais de trombocitopenia); visão borrada; batimento cardíaco irregular, dor
abdominal com náusea, vômito ou febre (sinais de pancreatite); inflamação dos vasos com
ou sem dor (sinal de vasculite necrotizante); erupção cutânea com bolhas; problemas
respiratórios (sinais de pneumonite e edema pulmonar), reações alérgicas (inchaço na face,
pálpebras, lábios), função renal prejudicada (insuficiência renal), ansiedade, sonolência e
boca seca.
Se você experimentar qualquer uma dessas reações, informe o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações desagradáveis são: dor de cabeça; tontura ao se levantar partindo
da posição sentada ou deitada; desmaio; distúrbio do estômago; cansaço ou fraqueza
incomum (algumas vezes podem ser considerados como sinal de perda de potássio), perda
do apetite; erupção cutânea ou coceira; aumento da sensibilidade da pele à luz do sol, dor
muscular; dificuldade em atingir a ereção ou perda do interesse ao sexo, vômito, náusea;
diarreia; dor nas costas ou estômago; constipação; dor nas juntas; sintomas de gripe e
resfriado, tosse seca; vertigem (sensação de rotação); erupção cutânea; distúrbio do sono.
Informe o seu médico se alguma dessas reações ocorrer com grave intensidade.
Se você observar a ocorrência de alguma reação não descrita acima, verifique com o seu
médico.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Seu médico deve
ser informado se você estiver tomando outros medicamentos, especialmente para pressão
alta e, principalmente, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio.

 

Contraindicações e precauções: Informe ao seu médico se tiver doença dos rins ou do
fígado. Este medicamento é contraindicado a pacientes sabidamente alérgicos ao produto.
É, também, contraindicado durante a gravidez e a amamentação. O paciente deve estar
atento sobre suas reações ao dirigir veículos, operar máquinas ou realizar outras tarefas que
exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão
alta, DIOVAN HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de
vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma
resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de
aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e
específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após
bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta
atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em
Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados
à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em
pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse
seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam
valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A
valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem
afetar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial
é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em
longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos
rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo
os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez
por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de
eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em
quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume
plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do
potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a
administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro
de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

 

Farmacocinética
valsartana
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida
varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A
valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h).
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem
alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo,
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.
A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à
albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo
(cerca de 17 L). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h),
quando comparado com a circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose
absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina, principalmente como composto
inalterado.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração
as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o
produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de
redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

 

hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas), com
absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas de
distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento
biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.
O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações
repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.
A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 a 80% após administração oral,
sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina como composto
inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-mbenzenodisulfonamida).
Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir
como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a
administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância
clínica.

 

valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é administrado com valsartana. A cinética da valsartana não é
acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa
interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,
uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo
maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

 

Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos
do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado
clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com
voluntários jovens sadios.

 

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de
creatinina entre 30 a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN HCT em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min) ou em pacientes
sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas séricas, sendo
improvável sua remoção por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da
hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise.
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção
ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que
exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

 

Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos
leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente
duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide “Precauções e
Advertências”).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida,
não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais,
com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de
toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida
(100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos
parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e
demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a
grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve
do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da
arteríola aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125
mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma
nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão
prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas de DIOVAN HCT, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é
aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com
a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer
tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados
individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados
negativos.

 

INDICAÇÕES
DIOVAN HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa
para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outras sulfonamidas ou a
qualquer um dos excipientes de DIOVAN HCT.
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).
Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Anúria e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela. Tem sido relatada a
ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,
recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam
a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Depleção de sódio e de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática
após o início da terapia com DIOVAN HCT. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem
ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN HCT.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar
infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento com DIOVAN HCT pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

 

Estenose arterial renal
O uso de DIOVAN HCT não está estabelecido em pacientes com estenose de artéria renal
unilateral ou bilateral ou estenose em rim único.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (clearance
(depuração) de creatinina > 30 mL/min).

 

Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, sem colestase, não é necessário
ajuste de dosagem. Entretanto, DIOVAN HCT deve ser usado com cautela. Problemas
hepáticos não alteram significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

 

Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.

 

Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol, triglicérides e ácido úrico.
Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não
deve ser excluído. Em exposição do útero a inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema reninaangiotensina-
aldosterona – SRAA), administrados a gestantes durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos
dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um
risco potencial de anomalias congênitas. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos,
incluindo a hidroclorotiazida, está associada com trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode
ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Houve relatos de
aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Como para qualquer medicamento que atue
diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), DIOVAN HCT não
deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOVAN HCT deve
ser descontinuado assim que possível.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite
de ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano.
Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN HCT em lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O efeito anti-hipertensivo de DIOVAN HCT pode ser aumentado se o mesmo for
administrado concomitantemente a outros fármacos anti-hipertensivos.
O uso concomitante de DIOVAN HCT com diuréticos poupadores de potássio, suplementos
de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que
possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis
de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Tem sido relatado aumento reversível dos níveis séricos de lítio e toxicidade durante o uso
de inibidores da ECA e de diuréticos tiazídicos. Não existe experiência com o uso de
valsartana e lítio. Portanto, recomenda-se monitoração dos níveis séricos de lítio durante o
uso concomitante.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância
clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do
componente tiazídico de DIOVAN HCT:
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de derivados do
curare.
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, derivados
do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva
do componente tiazídico de DIOVAN HCT. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de
potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do
ácido salicílico.
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
Pode ser necessário o ajuste da dosagem de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
A coadministração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; pode aumentar o risco de efeitos
adversos causados por amantadina; pode aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e
pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida e
metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes
anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do
decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Tem sido relatado na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso
concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela
colestiramina.
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou
sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Pacientes recebendo concomitantemente hidroclorotiazida com carbamazepina podem
desenvolver hiponatremia. Esses pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de
ocorrer reações de hiponatemia e devem ser monitorados de acordo.

 

REAÇÕES ADVERSAS
A segurança de DIOVAN HCT foi avaliada em mais de 4.300 pacientes. As reações
adversas foram, geralmente, de natureza transitória e de leve intensidade.
A tabela de reações adversas abaixo se baseia em três estudos controlados que
envolveram 7.616 pacientes. Destes, 4.372 receberam valsartana em combinação com
hidroclorotiazida. A incidência total de reações adversas ocorridas com DIOVAN HCT foi
similar ao placebo. Todas as reações adversas que ocorreram no grupo tratado com
DIOVAN HCT, com incidência igual ou superior a 1%, estão incluídas na tabela a seguir,
independentemente de sua relação causal com a medicação do estudo.
Tabela 1
valsartana/HCTZ (%)
N = 4372†
Placebo (%)
N = 262
Cefaleia 3,7 14,5
Tontura 3,5 3,8
Nasofaringite‡ 2,4 1,9
Fadiga 1,6 1,5
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 12
Infecção do trato respiratório superior 1,2 3,4
Tosse 1,2 0,8
Diarreia 1,1 1,1
Artralgia 1,0 1,1
Dor nas costas 1,2 2,7
† Inclui todas as associações de valsartana 80 mg, 160 mg e 320 mg com hidroclorotiazida 12,5 mg e 25 mg
‡ Nasofaringite incluindo faringite + rinite
HCTZ = hidroclorotiazida
Outras reações adversas, relatadas com frequência inferior a 1%, incluíram: dor abdominal,
dor no abdome superior, ansiedade, artrite, astenia, bronquite, bronquite aguda, dor no
peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, disfunção erétil, gastroenterite,
hiperidrose, hipostasia, hipocalemia, hipotensão, resfriado, insônia, espasmos musculares,
tensão muscular, náusea, congestão nasal, dor no pescoço, edema, edema periférico, otite
média, dor nas extremidades, palpitações, parestesia, dor faringolaríngea, poliúria, pirexia,
congestão sinusal, sinusite, sonolência, torção ligamentar, síncope, taquicardia, tinitus,
infecção do trato urinário, vertigem, infecção viral, visão borrada e distúrbios da visão. Não
se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com a terapia.
Dados de pós-comercialização revelaram casos muito raros de edema angioneurótico,
erupção cutânea, prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença
do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de insuficiência renal e
mialgia, e vários casos de edema pulmonar induzido por hidroclorotiazida com infiltração
granulocítica e deposição de IgG nas membranas alveolares. Edema pulmonar nãocardiogênico
pode ser uma reação idiossincrática rara mediada imunologicamente pela
hidroclorotiazida.

 

Dados laboratoriais
Observou-se uma redução de mais de 20% no potássio sérico em 3,7% dos pacientes
tratados com DIOVAN HCT, comparando-se com o placebo (3,1%) (vide “Precauções e
Advertências”).
Nos estudos clínicos controlados, a elevação da creatinina e ureia nitrogenada sanguínea
(UNS) ocorreu em 1,9% e 14,7% respectivamente dos pacientes que administram DIOVAN
HCT e em 0,4% e 6,3% respectivamente em pacientes que administram placebo.
Foi observada neutropenia em 0,1% dos pacientes tratados com DIOVAN HCT versus 0,4%
dos pacientes tratados com placebo.
valsartana
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com valsartana em monoterapia,
independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo foram:
Com frequência inferior a 1%: diminuição da libido, insuficiência renal aguda, aumento
ocasional nos valores da função hepática.

 

hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida tem sido muito prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses
superiores à contida em DIOVAN HCT. As seguintes reações adversas têm sido relatadas
em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, inclusive hidroclorotiazida:
Distúrbios metabólicos e eletrolíticos (vide “Precauções e Advertências”).

 

Outras
Comuns: urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náusea leve e
vômitos, hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos e disfunção erétil.
Raras: reação de fotossensibilidade, desconforto abdominal, constipação, diarreia, colestase
ou icterícia, arritmia, cefaleia, tonturas, doenças do sono, depressão, parestesia, distúrbios
da visão, trombocitopenia, algumas vezes acompanhada de púrpura.
Muito raras: vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas
semelhantes ao lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite,
leucopenia, agranulocitose, depressão medular, anemia hemolítica, reação de
hipersensibilidade, distúrbios respiratórios, inclusive pneumonite e edema pulmonar.

 

POSOLOGIA
A dose recomendada de DIOVAN HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando
clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida
ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg
de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida
ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito antihipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(clearance (depuração) de creatinina > 30 mL/min). Nenhum ajuste de dosagem é
necessário para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar leve a moderada
e sem colestase (vide “Precauções e Advertências”).
A segurança e a eficácia de DIOVAN HCT em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).

 

SUPERDOSE
A superdose com a valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso do sistema circulatório e/ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir vômito, do contrário, o tratamento usual seria a infusão
intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise, por sua forte ligação com as proteínas
plasmáticas; porém, o clearance (depuração) da hidroclorotiazida será aumentado pela
diálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15 a 30°C) e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0097
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF- SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Embalado por:
Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, Brasil: comprimidos revestidos de 80/12,5 mg,
160/12,5 mg e 160/25 mg.
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça: comprimidos revestidos de 320/12,5 mg e 320/25
mg.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 (2008-PSB/GLC-0169-s)
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 15

Bula do Diovan HCT 160/12,5 mg (Anti hipertensivo)

Diovan-HCT-160-mg-12,5-mgBula do DIOVAN® HCT:
valsartana + hidroclorotiazida

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Comprimido revestido. Embalagens com 14 ou 28 comprimidos de 80/12,5 mg ou 160/12,5
mg. Embalagens com 28 comprimidos de 160/25 mg ou 320/12,5 mg ou 320/25 mg
(dispostos em blíster calendário).

 

USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Cada comprimido revestido contém 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160
mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida, 160 mg de valsartana e 25 mg de
hidroclorotiazida, 320 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de
valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida.

 

Excipientes: dióxido de silício, crospovidona, hipromelose, estearato de magnésio, celulose
microcristalina, macrogol, talco, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho (somente para os
comprimidos de 80/12,5 mg, 160/12,5 mg, 160/25 mg e 320/12,5 mg), óxido de ferro
amarelo (somente para os comprimidos de 80/12,5 mg, 160/25 mg e 320/25 mg), óxido de
ferro preto (somente para os comprimidos de 160/25 mg e 320/12,5 mg).

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
Ação esperada do medicamento: DIOVAN HCT tem como substâncias ativas a valsartana
e a hidroclorotiazida, atuando no tratamento da hipertensão.
Cuidados de armazenamento: O produto deve ser conservado a temperatura ambiente (15
a 30ºC), protegido da umidade.
Prazo de validade: O prazo de validade está impresso no cartucho. Não utilize o produto
após a data de validade.
Gravidez e lactação: O uso deste medicamento deverá ser interrompido imediatamente
após o diagnóstico de gravidez. O uso durante o 1°, 2° e 3° trimestres pode resultar em
danos graves para o feto. Da mesma forma, não se deve fazer uso de DIOVAN HCT durante
a amamentação. Informe ao seu médico imediatamente, se houver forte suspeita ou
confirmação de gravidez. Não interrompa o uso do medicamento sem antes consultar um
médico. Informe ao seu médico se estiver amamentando.
Cuidados de administração: É importante que você se lembre de que a pressão alta
geralmente não apresenta sintomas, e que o medicamento que você está tomando serve
para manter sua pressão dentro dos limites normais. Siga a orientação do seu médico,
respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. DIOVAN HCT deve
ser ingerido de preferência pela manhã com o auxílio de um líquido, com ou sem alimentos.
Se você se esquecer de tomar uma dose, retorne ao seu esquema de tratamento. Não tome
a dose dobrada (os dois comprimidos de uma única vez). Pacientes idosos (acima de 65
anos) também podem tomar DIOVAN HCT.

 

Interrupção do tratamento: Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu
médico.

 

Reações adversas: Informe ao seu médico sobre o aparecimento de reações
desagradáveis. Assim como todos os medicamentos, DIOVAN HCT pode causar reações
indesejáveis em algumas pessoas. Algumas dessas reações podem ser parecidas com
sintomas causados pela sua condição médica específica; outras podem não ser reações
adversas, e não serem relacionadas ao seu tratamento.

 

Algumas reações raras ou muito raras e que podem ser sérias: inflamação na garganta,
febre ou tremores (sinais de distúrbios do sangue); olhos ou pele amarelados (icterícia);
dormência ou formigamento nas mãos, pés ou lábios; sangramento ou manchas roxas na
pele incomuns (sinais de trombocitopenia); visão borrada; batimento cardíaco irregular, dor
abdominal com náusea, vômito ou febre (sinais de pancreatite); inflamação dos vasos com
ou sem dor (sinal de vasculite necrotizante); erupção cutânea com bolhas; problemas
respiratórios (sinais de pneumonite e edema pulmonar), reações alérgicas (inchaço na face,
pálpebras, lábios), função renal prejudicada (insuficiência renal), ansiedade, sonolência e
boca seca.
Se você experimentar qualquer uma dessas reações, informe o seu médico imediatamente.
Outras possíveis reações desagradáveis são: dor de cabeça; tontura ao se levantar partindo
da posição sentada ou deitada; desmaio; distúrbio do estômago; cansaço ou fraqueza
incomum (algumas vezes podem ser considerados como sinal de perda de potássio), perda
do apetite; erupção cutânea ou coceira; aumento da sensibilidade da pele à luz do sol, dor
muscular; dificuldade em atingir a ereção ou perda do interesse ao sexo, vômito, náusea;
diarreia; dor nas costas ou estômago; constipação; dor nas juntas; sintomas de gripe e
resfriado, tosse seca; vertigem (sensação de rotação); erupção cutânea; distúrbio do sono.
Informe o seu médico se alguma dessas reações ocorrer com grave intensidade.
Se você observar a ocorrência de alguma reação não descrita acima, verifique com o seu
médico.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
Ingestão concomitante com outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento. Seu médico deve
ser informado se você estiver tomando outros medicamentos, especialmente para pressão
alta e, principalmente, diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio ou
substitutos do sal que contenham potássio.

 

Contraindicações e precauções: Informe ao seu médico se tiver doença dos rins ou do
fígado. Este medicamento é contraindicado a pacientes sabidamente alérgicos ao produto.
É, também, contraindicado durante a gravidez e a amamentação. O paciente deve estar
atento sobre suas reações ao dirigir veículos, operar máquinas ou realizar outras tarefas que
exijam atenção, pois, como muitos outros medicamentos usados no tratamento da pressão
alta, DIOVAN HCT pode causar efeitos como tontura ou desmaio em alguns pacientes.

 

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: combinação de antagonista de angiotensina II (valsartana) com
diurético (hidroclorotiazida).
O hormônio ativo do SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona) é a angiotensina II,
formada a partir da angiotensina I pela ECA (enzima conversora da angiotensina). A
angiotensina II liga-se a receptores específicos localizados na membrana das células de
vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, direta e indiretamente, na regulação
da pressão arterial. Por ser um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma
resposta pressora direta e, além disso, promove retenção de sódio e estimula a secreção de
aldosterona.
A valsartana é um antagonista dos receptores de angiotensina II (Ang II) potente e
específico, ativo por via oral. Atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas
conhecidas ações da angiotensina II. Os níveis plasmáticos elevados da Ang II após
bloqueio da AT1 com valsartana podem estimular o receptor AT2 não bloqueado, que
aparentemente contrabalanceia o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta
atividade agonista parcial sobre os receptores AT1 e apresenta afinidade muito maior (cerca
de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em
Ang II e degrada a bradicinina. Nenhuma potencialização de efeitos colaterais relacionados
à bradicinina é esperada. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada com
inibidores da ECA, a incidência de tosse seca foi significativamente menor (p < 0,05) em
pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6%
contra 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse
seca durante terapêutica com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam
valsartana e 19,0% dos que recebiam um diurético tiazídico apresentaram episódios de
tosse, comparativamente a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (p < 0,05). A
valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais ou canais de íons
importantes na regulação cardiovascular.
A administração de valsartana a pacientes com hipertensão reduz a pressão arterial, sem
afetar a frequência cardíaca.
Na maioria dos pacientes, após a administração de uma dose única oral, o início da
atividade anti-hipertensiva ocorre dentro de 2 horas e o pico de redução da pressão arterial
é atingido em 4 a 6 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por 24 horas após a
administração. Durante administrações repetidas, a redução máxima da pressão arterial com
qualquer dose é geralmente atingida em 2 a 4 semanas e se mantém durante a terapia em
longo prazo. Em associação com hidroclorotiazida, obtém-se uma redução adicional
significativa na pressão arterial.
O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos é, principalmente, o túbulo contornado distal dos
rins. Está demonstrado que existe uma alta afinidade por receptores no córtex renal, sendo
os mesmos o sítio de ligação principal para a ação dos diuréticos tiazídicos e a inibição do
transporte de NaCl no túbulo contornado distal. O mecanismo de ação dos diuréticos
tiazídicos é a promoção de uma inibição acentuada do transporte dos íons Na+ e Cl-, talvez
por competição pelo sítio de ligação para Cl-, o que afeta os mecanismos de reabsorção de
eletrólitos. Assim, obtém-se diretamente uma excreção aumentada de sódio e cloro em
quantidades aproximadamente iguais. Indiretamente, a ação diurética reduz o volume
plasmático, com consequente aumento da atividade da renina plasmática, aumento da
secreção de aldosterona, levando ao aumento na perda urinária de potássio e redução do
potássio sérico. A ligação renina-aldosterona é mediada pela angiotensina II e, portanto, a
administração concomitante de um antagonista de angiotensina II tende a reverter o quadro
de perda urinária de potássio associada a esses diuréticos.

 

Farmacocinética
valsartana
A absorção de valsartana após administração oral é rápida, embora a quantidade absorvida
varie amplamente. A biodisponibilidade absoluta média para a valsartana é de 23%. A
valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1 h e t1/2 beta cerca
de 9 h).
A farmacocinética da valsartana é linear no intervalo de dosagem testada. Não ocorrem
alterações na cinética da valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo,
quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram
similares em homens e mulheres.
A valsartana apresenta alta taxa de ligação a proteínas séricas (94 a 97%), principalmente à
albumina sérica. O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) é baixo
(cerca de 17 L). O clearance (depuração) plasmático é relativamente lento (cerca de 2 L/h),
quando comparado com a circulação sanguínea hepática (cerca de 30 L/h). Do total da dose
absorvida, 70% são excretados nas fezes e 30% na urina, principalmente como composto
inalterado.
Quando administrado com as refeições, a área sob a curva de concentração plasmática
(AUC) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração
as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o
produto em jejum ou com alimentos. A redução da AUC, entretanto, não se acompanha de
redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos.

 

hidroclorotiazida
A absorção da hidroclorotiazida, após dose oral, é rápida (tmáx em torno de 2 horas), com
absorção similar para as formas farmacêuticas suspensão e comprimidos. As cinéticas de
distribuição e de eliminação são descritas, geralmente, por uma função de decaimento
biexponencial, com uma meia-vida terminal de 6 a 15 horas.
O aumento da AUC (área sob a curva) na média é linear e proporcional à dose na faixa
terapêutica. Não ocorrem alterações na cinética da hidroclorotiazida em administrações
repetidas e o acúmulo é mínimo quando administrada em dose única diária.
A biodisponibilidade absoluta da hidroclorotiazida é de 60 a 80% após administração oral,
sendo que mais de 95% da dose absorvida são excretados na urina como composto
inalterado e cerca de 4% como composto hidrolisado (2-amino-4-cloro-mbenzenodisulfonamida).
Tem sido relatado que a administração concomitante com alimentos pode tanto diminuir
como aumentar a disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida, comparando-se com a
administração em jejum. A magnitude desse efeito é pequena e tem pouca importância
clínica.

 

valsartana + hidroclorotiazida
A disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida é reduzida em cerca de 30% quando o
medicamento é administrado com valsartana. A cinética da valsartana não é
acentuadamente afetada pela administração concomitante com hidroclorotiazida. Essa
interação observada não tem impacto no uso combinado de valsartana e hidroclorotiazida,
uma vez que os estudos clínicos têm demonstrado claramente um efeito anti-hipertensivo
maior do que o obtido com o medicamento isolado ou com placebo.

 

Populações de pacientes especiais
Pacientes idosos
Observou-se uma exposição sistêmica à valsartana um pouco maior em indivíduos idosos
do que em indivíduos jovens; entretanto, isso demonstrou não ter qualquer significado
clínico.
Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida está
reduzido tanto em idosos sadios como em idosos hipertensos, comparando-se com
voluntários jovens sadios.

 

Pacientes com insuficiência renal
Não é necessário ajuste de dosagem, em pacientes com clearance (depuração) de
creatinina entre 30 a 70 mL/min.
Não existem dados disponíveis sobre o uso de DIOVAN HCT em pacientes com
insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min) ou em pacientes
sob diálise. No entanto, a valsartana possui alta taxa de ligação a proteínas séricas, sendo
improvável sua remoção por diálise, enquanto que o clearance (depuração) da
hidroclorotiazida pode ser aumentado pela diálise.
O clearance (depuração) renal da hidroclorotiazida dá-se por filtração passiva e secreção
ativa no túbulo renal. Como esperado para um composto excretado quase que
exclusivamente pelos rins, a função renal determina efeito acentuado sobre a cinética da
hidroclorotiazida (vide “Contraindicações”).

 

Pacientes com insuficiência hepática
Em um estudo farmacocinético realizado em pacientes portadores de distúrbios hepáticos
leves (n = 6) a moderados (n = 5), a exposição à valsartana aumentou em aproximadamente
duas vezes, quando comparada à de pessoas sadias. Não existem dados sobre o uso de
valsartana em pacientes com distúrbios graves da função hepática (vide “Precauções e
Advertências”).
Distúrbios hepáticos não afetam significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida,
não sendo necessário qualquer ajuste de dosagem.

 

Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança, realizados com várias espécies de animais,
com valsartana, com hidroclorotiazida e com a associação dos dois, não houve evidência de
toxicidade sistêmica ou em órgãos-alvo. Altas doses de valsartana:hidroclorotiazida
(100:31,25 a 600:187,5 mg/kg de peso corpóreo) causaram, em ratos, redução nos
parâmetros das células vermelhas do sangue (eritrócitos, hemoglobina e hematócrito) e
demonstraram evidências de alterações na hemodinâmica renal (aumento moderado a
grave da ureia plasmática, aumento do potássio e do magnésio plasmáticos, aumento leve
do volume urinário dos eletrólitos, basofilia tubular de mínima a discreta e hipertrofia da
arteríola aferente com a maior dosagem). Em marmotas (doses de 30:9,375 a 400:125
mg/kg), as alterações foram similares, porém, mais acentuadas, particularmente com a
maior dosagem, e principalmente nos rins, onde as alterações evoluíram para uma
nefropatia com ureia e creatinina elevadas.
Observou-se, também, em ambas as espécies, hipertrofia das células justaglomerulares
renais. Considerou-se que todas as alterações foram causadas pela ação farmacológica da
associação que é sinérgica (potencialização do efeito cerca de 10 vezes, quando
comparado com o da valsartana isolada) e não por ação aditiva produtora de hipotensão
prolongada, particularmente em marmotas. Para doses terapêuticas de DIOVAN HCT, em
seres humanos, a hipertrofia das células justaglomerulares não parece ter qualquer
relevância clínica. Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação
farmacológica dos compostos, que parecem agir sinergicamente, sem qualquer evidência de
interação entre os mesmos compostos. Na prática clínica, a ação dos dois compostos é
aditiva e os achados pré-clínicos não demonstram ter qualquer significado clínico.
Não foram realizados testes de mutagenicidade, clastogenicidade ou carcinogenicidade com
a combinação valsartana + hidroclorotiazida, uma vez que não existe evidência de qualquer
tipo de interação entre os dois compostos. No entanto, ambos os compostos foram testados
individualmente para mutagenicidade, clastogenicidade e carcinogenicidade, com resultados
negativos.

 

INDICAÇÕES
DIOVAN HCT é indicado para o tratamento da hipertensão arterial sistêmica.
Considerando que a monoterapia inicial é eficaz em apenas 40% a 50% dos casos, pode-se
considerar o uso de associações de fármacos anti-hipertensivos como terapia alternativa
para os casos nos quais o efeito anti-hipertensivo da terapia com apenas uma das duas
drogas não for suficiente.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade conhecida a valsartana, hidroclorotiazida, outras sulfonamidas ou a
qualquer um dos excipientes de DIOVAN HCT.
Gravidez (vide “Gravidez e lactação”).
Pacientes com insuficiência hepática grave, cirrose biliar e colestase.
Anúria e insuficiência renal grave (clearance (depuração) de creatinina < 30 mL/min).
Hipocalemia refratária, hiponatremia e hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.

 

PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS
Alterações dos eletrólitos séricos
O uso concomitante com diuréticos poupadores de potássio, suplementos de potássio,
substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que aumentem o nível
sérico de potássio (heparina, etc.) deve ser realizada com cautela. Tem sido relatada a
ocorrência de hipocalemia em pacientes sob tratamento com diuréticos tiazídicos. Portanto,
recomenda-se monitorização frequente do potássio sérico.
O tratamento com diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, tem sido associado à
hiponatremia e alcalose hipoclorêmica. As tiazidas, incluindo a hidroclorotiazida, aumentam
a excreção urinária de magnésio, o que pode resultar em hipomagnesemia.
Depleção de sódio e de volume
Em pacientes com depleção grave de sódio e/ou hipovolemia, como nos que estejam
recebendo altas doses de diuréticos, pode ocorrer, em casos raros, hipotensão sintomática
após o início da terapia com DIOVAN HCT. A depleção de sódio e/ou a hipovolemia devem
ser corrigidas antes do início do tratamento com DIOVAN HCT.
Se ocorrer hipotensão, manter o paciente em posição supina e, se necessário, administrar
infusão de solução salina fisiológica por via venosa. O tratamento com DIOVAN HCT pode
ser reintroduzido assim que a pressão arterial estiver estabilizada.

 

Estenose arterial renal
O uso de DIOVAN HCT não está estabelecido em pacientes com estenose de artéria renal
unilateral ou bilateral ou estenose em rim único.

 

Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal (clearance
(depuração) de creatinina > 30 mL/min).

 

Insuficiência hepática
Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, sem colestase, não é necessário
ajuste de dosagem. Entretanto, DIOVAN HCT deve ser usado com cautela. Problemas
hepáticos não alteram significativamente a farmacocinética da hidroclorotiazida.

 

Lúpus eritematoso sistêmico
Tem sido relatado que os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, exacerbam ou
ativam o lúpus eritematoso sistêmico.

 

Outros distúrbios metabólicos
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, podem alterar a tolerância à glicose e
podem elevar os níveis séricos do colesterol, triglicérides e ácido úrico.
Gravidez e lactação
Devido ao mecanismo de ação dos antagonistas de angiotensina II, o risco para o feto não
deve ser excluído. Em exposição do útero a inibidores da enzima conversora de
angiotensina (ECA) (uma classe específica de medicamentos que agem no sistema reninaangiotensina-
aldosterona – SRAA), administrados a gestantes durante o segundo e terceiro
trimestres da gestação, houve lesões e morte de feto em desenvolvimento. Além disso, nos
dados retrospectivos, o uso de inibidores da ECA no primeiro trimestre foi associado a um
risco potencial de anomalias congênitas. A exposição intrauterina a diuréticos tiazídicos,
incluindo a hidroclorotiazida, está associada com trombocitopenia fetal ou neonatal, e pode
ser associada com outras reações adversas que ocorrem em adultos. Houve relatos de
aborto espontâneo, oligodrâmnio e disfunção renal no recém-nascido quando a mulher
grávida tomou a valsartana inadvertidamente. Como para qualquer medicamento que atue
diretamente sobre o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA), DIOVAN HCT não
deve ser usado durante a gravidez (veja “Contraindicações”) ou em mulheres que
planejam engravidar. Os médicos que prescrevem qualquer agente que atue no SRAA
devem aconselhar as mulheres com potencial de engravidar sobre o risco potencial destes
agentes durante a gravidez. Se ocorrer gravidez durante o tratamento, DIOVAN HCT deve
ser descontinuado assim que possível.
Não se sabe se a valsartana é excretada no leite humano. A valsartana foi excretada no leite
de ratas lactantes. A hidroclorotiazida atravessa a placenta e é excretada no leite humano.
Portanto, não se recomenda o uso de DIOVAN HCT em lactantes.

 

Efeitos sobre a habilidade de dirigir veículos e/ou operar máquinas
Assim como com outros agentes anti-hipertensivos, recomenda-se cautela ao se operar
máquinas e/ou dirigir veículos.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O efeito anti-hipertensivo de DIOVAN HCT pode ser aumentado se o mesmo for
administrado concomitantemente a outros fármacos anti-hipertensivos.
O uso concomitante de DIOVAN HCT com diuréticos poupadores de potássio, suplementos
de potássio, substitutos do sal que contenham potássio ou outros medicamentos que
possam alterar os níveis de potássio (heparina, etc.) deve ser feito com cautela e os níveis
de potássio devem ser frequentemente monitorados.
Tem sido relatado aumento reversível dos níveis séricos de lítio e toxicidade durante o uso
de inibidores da ECA e de diuréticos tiazídicos. Não existe experiência com o uso de
valsartana e lítio. Portanto, recomenda-se monitoração dos níveis séricos de lítio durante o
uso concomitante.
Durante monoterapia com valsartana, não foram observadas interações de significância
clínica com os seguintes fármacos: cimetidina, varfarina, furosemida, digoxina, atenolol,
indometacina, hidroclorotiazida, anlodipino e glibenclamida.
As seguintes interações medicamentosas potenciais podem ocorrer em função do
componente tiazídico de DIOVAN HCT:
Os diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, potencializam a ação de derivados do
curare.
A administração concomitante de anti-inflamatórios não-esteroides (por exemplo, derivados
do ácido salicílico, indometacina) pode enfraquecer a atividade diurética e anti-hipertensiva
do componente tiazídico de DIOVAN HCT. A hipovolemia concomitante pode induzir
insuficiência renal aguda.
O efeito hipocalêmico dos diuréticos pode ser aumentado por diuréticos depletores de
potássio, corticosteroides, ACTH, anfotericina, carbenoxolona, penicilina G e derivados do
ácido salicílico.
A hipocalemia ou a hipomagnesemia induzidas por diuréticos tiazídicos podem ocorrer como
efeito indesejado, o que favorece a incidência de arritmia cardíaca induzida por digitálicos.
Pode ser necessário o ajuste da dosagem de insulina e/ou de antidiabéticos orais.
A coadministração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, pode aumentar a
incidência de reações de hipersensibilidade ao alopurinol; pode aumentar o risco de efeitos
adversos causados por amantadina; pode aumentar o efeito hiperglicêmico do diazóxido e
pode reduzir a excreção renal de medicamentos citotóxicos (por exemplo, ciclofosfamida e
metotrexato) e potencializar seus efeitos mielossupressores.
A biodisponibilidade dos diuréticos tiazídicos pode ser aumentada por agentes
anticolinérgicos (por exemplo, atropina, biperideno), aparentemente em função do
decréscimo da motilidade gastrintestinal e da taxa de esvaziamento gástrico.
Tem sido relatado na literatura a ocorrência de anemia hemolítica quando do uso
concomitante de hidroclorotiazida e metildopa.
A absorção dos diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, é diminuída pela
colestiramina.
A administração de diuréticos tiazídicos, incluindo a hidroclorotiazida, com vitamina D ou
sais de cálcio pode potencializar o aumento do cálcio sérico.
O tratamento concomitante com ciclosporina pode aumentar o risco de hiperuricemia e
complicações da gota.
Pacientes recebendo concomitantemente hidroclorotiazida com carbamazepina podem
desenvolver hiponatremia. Esses pacientes devem ser alertados sobre a possibilidade de
ocorrer reações de hiponatemia e devem ser monitorados de acordo.

 

REAÇÕES ADVERSAS
A segurança de DIOVAN HCT foi avaliada em mais de 4.300 pacientes. As reações
adversas foram, geralmente, de natureza transitória e de leve intensidade.
A tabela de reações adversas abaixo se baseia em três estudos controlados que
envolveram 7.616 pacientes. Destes, 4.372 receberam valsartana em combinação com
hidroclorotiazida. A incidência total de reações adversas ocorridas com DIOVAN HCT foi
similar ao placebo. Todas as reações adversas que ocorreram no grupo tratado com
DIOVAN HCT, com incidência igual ou superior a 1%, estão incluídas na tabela a seguir,
independentemente de sua relação causal com a medicação do estudo.
Tabela 1
valsartana/HCTZ (%)
N = 4372†
Placebo (%)
N = 262
Cefaleia 3,7 14,5
Tontura 3,5 3,8
Nasofaringite‡ 2,4 1,9
Fadiga 1,6 1,5
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 12
Infecção do trato respiratório superior 1,2 3,4
Tosse 1,2 0,8
Diarreia 1,1 1,1
Artralgia 1,0 1,1
Dor nas costas 1,2 2,7
† Inclui todas as associações de valsartana 80 mg, 160 mg e 320 mg com hidroclorotiazida 12,5 mg e 25 mg
‡ Nasofaringite incluindo faringite + rinite
HCTZ = hidroclorotiazida
Outras reações adversas, relatadas com frequência inferior a 1%, incluíram: dor abdominal,
dor no abdome superior, ansiedade, artrite, astenia, bronquite, bronquite aguda, dor no
peito, tontura postural, dispepsia, dispneia, boca seca, disfunção erétil, gastroenterite,
hiperidrose, hipostasia, hipocalemia, hipotensão, resfriado, insônia, espasmos musculares,
tensão muscular, náusea, congestão nasal, dor no pescoço, edema, edema periférico, otite
média, dor nas extremidades, palpitações, parestesia, dor faringolaríngea, poliúria, pirexia,
congestão sinusal, sinusite, sonolência, torção ligamentar, síncope, taquicardia, tinitus,
infecção do trato urinário, vertigem, infecção viral, visão borrada e distúrbios da visão. Não
se estabeleceu se essas reações adversas têm relação causal com a terapia.
Dados de pós-comercialização revelaram casos muito raros de edema angioneurótico,
erupção cutânea, prurido e outras reações de hipersensibilidade alérgicas, incluindo doença
do soro e vasculite. Também foram relatados casos muito raros de insuficiência renal e
mialgia, e vários casos de edema pulmonar induzido por hidroclorotiazida com infiltração
granulocítica e deposição de IgG nas membranas alveolares. Edema pulmonar nãocardiogênico
pode ser uma reação idiossincrática rara mediada imunologicamente pela
hidroclorotiazida.

 

Dados laboratoriais
Observou-se uma redução de mais de 20% no potássio sérico em 3,7% dos pacientes
tratados com DIOVAN HCT, comparando-se com o placebo (3,1%) (vide “Precauções e
Advertências”).
Nos estudos clínicos controlados, a elevação da creatinina e ureia nitrogenada sanguínea
(UNS) ocorreu em 1,9% e 14,7% respectivamente dos pacientes que administram DIOVAN
HCT e em 0,4% e 6,3% respectivamente em pacientes que administram placebo.
Foi observada neutropenia em 0,1% dos pacientes tratados com DIOVAN HCT versus 0,4%
dos pacientes tratados com placebo.
valsartana
Outras reações adversas relatadas em estudos clínicos com valsartana em monoterapia,
independentemente de sua relação causal com o medicamento do estudo foram:
Com frequência inferior a 1%: diminuição da libido, insuficiência renal aguda, aumento
ocasional nos valores da função hepática.

 

hidroclorotiazida
A hidroclorotiazida tem sido muito prescrita ao longo dos anos, frequentemente em doses
superiores à contida em DIOVAN HCT. As seguintes reações adversas têm sido relatadas
em pacientes tratados com diuréticos tiazídicos, em monoterapia, inclusive hidroclorotiazida:
Distúrbios metabólicos e eletrolíticos (vide “Precauções e Advertências”).

 

Outras
Comuns: urticária e outras formas de erupção cutânea, diminuição do apetite, náusea leve e
vômitos, hipotensão ortostática, que pode ser agravada pelo álcool, anestésicos ou
sedativos e disfunção erétil.
Raras: reação de fotossensibilidade, desconforto abdominal, constipação, diarreia, colestase
ou icterícia, arritmia, cefaleia, tonturas, doenças do sono, depressão, parestesia, distúrbios
da visão, trombocitopenia, algumas vezes acompanhada de púrpura.
Muito raras: vasculite necrotizante, necrólise epidérmica tóxica, reações cutâneas
semelhantes ao lúpus eritematoso, reativação do lúpus eritematoso cutâneo, pancreatite,
leucopenia, agranulocitose, depressão medular, anemia hemolítica, reação de
hipersensibilidade, distúrbios respiratórios, inclusive pneumonite e edema pulmonar.

 

POSOLOGIA
A dose recomendada de DIOVAN HCT é de 1 comprimido uma vez ao dia. Quando
clinicamente apropriado pode ser usado 80 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida
ou 160 mg de valsartana e 12,5 mg de hidroclorotiazida ou 320 mg de valsartana e 12,5 mg
de hidroclorotiazida. Quando necessário, 160 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida
ou 320 mg de valsartana e 25 mg de hidroclorotiazida pode ser usado. O efeito antihipertensivo
máximo manifesta-se dentro de 2 a 4 semanas.
Não é necessário ajustar a dosagem em pacientes com insuficiência renal leve a moderada
(clearance (depuração) de creatinina > 30 mL/min). Nenhum ajuste de dosagem é
necessário para pacientes com insuficiência hepática de origem não biliar leve a moderada
e sem colestase (vide “Precauções e Advertências”).
A segurança e a eficácia de DIOVAN HCT em crianças não foram estabelecidas.
Pacientes idosos: não é necessário ajuste de dose (vide “Farmacocinética”).

 

SUPERDOSE
A superdose com a valsartana pode resultar em acentuada hipotensão que pode levar a
uma depressão do nível de consciência, colapso do sistema circulatório e/ou choque. Se a
ingestão foi recente, deve-se induzir vômito, do contrário, o tratamento usual seria a infusão
intravenosa de solução salina fisiológica.
A valsartana não pode ser removida por hemodiálise, por sua forte ligação com as proteínas
plasmáticas; porém, o clearance (depuração) da hidroclorotiazida será aumentado pela
diálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO
Mantenha o produto dentro da sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente
(15 a 30°C) e proteger da umidade.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

 

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS – 1.0068.0097
Farm. Resp.: Marco A. J. Siqueira – CRF- SP 23.873
Lote, data de fabricação e de validade: vide cartucho
Fabricado por: Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça.
Embalado por:
Novartis Biociências S.A., Taboão da Serra, Brasil: comprimidos revestidos de 80/12,5 mg,
160/12,5 mg e 160/25 mg.
Novartis Pharma Stein AG, Stein, Suíça: comprimidos revestidos de 320/12,5 mg e 320/25
mg.
Importado por: Novartis Biociências S.A.
Av. Ibirama, 518 – Complexos 441/3
Taboão da Serra – SP
CNPJ: 56.994.502/0098-62 – Indústria Brasileira
® = Marca registrada de Novartis AG, Basileia, Suíça.
BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 (2008-PSB/GLC-0169-s)
n
Diovan HCT BPI 26/01/09 + MS 17/09/07 15