Bula do Zoltec (Antifúngico)

ZoltecBula do Zoltec®:
fluconazol

 

PARTE I
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: Zoltec®
Nome genérico: fluconazol
Formas farmacêuticas: cápsulas e solução para infusão
Vias de administração: ORAL (CÁPSULAS) e INTRAVENOSA (SOLUÇÃO PARA
INFUSÃO – SISTEMA VIAFLEX)

 

SISTEMA FECHADO – SOLUÇÃO PARA INFUSÃO
Apresentações registradas:
Zoltec® 50 mg em embalagens contendo 8, 16, 24 cápsulas.
Zoltec® 100 mg em embalagens contendo 8 cápsulas.
Zoltec® 2 mg/mL em embalagens contendo 6 bolsas plásticas com 100 mL (Sistema
Viaflex).

 

USO ADULTO E PEDIÁTRICO
Composição:
Cada cápsula de Zoltec® 50 ou 100 mg contém o equivalente a 50 mg ou 100 mg de
fluconazol, respectivamente.
Excipientes: lactose, amido de milho, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio e
laurilsulfato de sódio.
Cada mL da solução para infusão intravenosa de Zoltec® contém 2 mg de fluconazol.
Excipientes: cloreto de sódio e água para injetáveis.

PARTE II

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÃO DO MEDICAMENTO
O fluconazol, princípio ativo do medicamento Zoltec®, é um antifúngico pertencente à classe
química dos triazólicos. Impede o crescimento de fungos por inibir a síntese de compostos
(esteróides) necessários à sua sobrevivência.
A melhora dos sintomas geralmente se inicia 24 horas após a dose. Contudo, pode levar
alguns dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se não houver melhora nos
sintomas após alguns dias, procure seu médico.

 

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO

O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros
testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados estiverem
disponíveis, o tratamento antiinfeccioso deve ser ajustado adequadamente.
Zoltec® (fluconazol) é indicado no tratamento de:
1. Criptococose (infecção causada pelo microrganismo Cryptococcus neoformans), incluindo
meningite criptocócica e infecções em outros locais, como por exemplo, pulmonares e
cutâneas (na pele). Podem ser tratados pacientes sadios e pacientes portadores do vírus
HIV, em transplantes de órgãos ou outras causas de imunossupressão (diminuição da
resposta imunológica – sistema de defesa). Zoltec® pode ser usado como tratamento de
manutenção para prevenir recidiva (recaída na doença, depois de achar que já estava
curado) de doença criptocócica em pacientes portadores do vírus HIV;
2. Candidíase (infecção causada por fungos do gênero Candida) sistêmica (generalizada)
em pacientes com doenças malignas (tumores), pacientes em unidades de terapia intensiva,
pacientes recebendo tratamento citotóxico (tóxico para as células) ou imunossupressiva ou
com outros fatores que levem à infecção por Candida;
3. Candidíase de mucosa, em pacientes imunocomprometidos (pacientes com as funções
do sistema de defesa alterados) ou não. Além disso, o Zoltec® atua na prevenção de
recidiva de candidíase orofaríngea (infecções de repetição na boca por fungos do gênero
Candida) em pacientes portadores do vírus HIV.
4. Prevenção de infecções por fungos em pacientes com doenças malignas (tumores) e que
estão predispostos a tais infecções por causa do tratamento com quimioterapia citotóxica ou
radioterapia.

 

RISCOS DE MEDICAMENTO
Contra-indicações
Zoltec® (fluconazol) é contra-indicado se você tem hipersensibilidade (alergia) ao
fluconazol, a compostos azólicos (classe química do fluconazol) ou a qualquer componente
da fórmula.
Não use Zoltec® com terfenadina ou cisaprida (vide “Interações Medicamentosas”).
Advertências
A melhora dos sintomas geralmente se inicia 24 horas após a dose. Contudo, pode levar
alguns dias para que os sintomas desapareçam completamente. Se não houver melhora nos
sintomas após alguns dias, procure seu médico.
Pacientes com problemas no fígado, coração e rins devem consultar seu médico antes de
iniciar o tratamento com Zoltec®.
Fique atento para o surgimento de problemas graves do fígado (que são caracterizados
clinicamente por náuseas, vômitos e icterícia – coloração amarelada da pele) durante o
tratamento com Zoltec®. São muito raros, mas podem ser fatais. Esses problemas são
reversíveis com a parada do medicamento. Seu médico irá monitorar sua função hepática
durante o tratamento com fluconazol e qualquer anormalidade ele descontinuará o
medicamento para evitar o aparecimento de problemas hepáticos graves.
É muito raro, mas podem aparecer reações na pele, do tipo esfoliativa (vermelhidão com
descamação, podendo apresentar também bolhas e úlceras), como: síndrome de Stevens-
Johnson (forma grave do eritema multiforme – erupção aguda de lesões na pele com várias
aparências: manchas vermelhas planas ou elevadas, bolhas, ulcerações que podem
acontecer em todo o corpo. Nesta síndrome há comprometimento da mucosa da boca,
faringe, conjuntivas e região anogenital) e necrólise epidérmica (grandes extensões da pele
ficam vermelhas e morrem). Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a
desenvolver reações graves na pele a diversos medicamentos, inclusive fluconazol.
Caso apareça na sua pele algum tipo de erupção (rash), pare de tomar o medicamento e
procure o médico para que ele avalie se essa reação tem alguma associação com o
medicamento Zoltec®.
Evite utilizar Zoltec® com terfenadina, pode ser perigoso e provocar alterações do ritmo do
coração.
Anafilaxia (reação de hipersensibilidade grave, conhecida popularmente como reação
alérgica) é outra reação muito rara que deve ser considerada quando em tratamento com
Zoltec®.
Para pacientes gravemente doentes com vários fatores de risco, principalmente problemas
cardíacos sérios (arritmia), o medicamento deve ser administrado com cuidado.
Você pode operar máquinas ou dirigir automóveis. Sua habilidade para essas tarefas não
fica comprometida com o tratamento com Zoltec®.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
O fluconazol é encontrado no leite materno. Não utilize Zoltec® durante a amamentação
sem orientação médica. Avise seu médico ou cirurgião-dentista se você estiver
amamentando ou vai iniciar amamentação durante o uso deste medicamento.

 

Precauções
Vide “Advertências”.
Interações medicamentosas
– anticoagulantes: existe a possibilidade de que a administração conjunta de fluconazol e
varfarina resulte em aumento do tempo de protrombina (tempo de uma das fases da
coagulação sanguínea – 12%). Nesta situação já foram relatados eventos hemorrágicos (de
sangramento, como: hematoma, sangramentos nasais, sangramento gastrintestinal,
presença de sangue na urina e nas fezes) devido ao aumento no tempo de protrombina. Por
isso, pacientes que usam anticoagulantes do tipo cumarínicos devem ter tempo de
coagulação (especialmente o de protrombina) monitorado.
– azitromicina: não há interações significativas entre fluconazol e azitromicina.
– benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam
(medicamento benzodiazepínico), o fluconazol resultou em um aumento na concentração e
nos efeitos psicomotores (na coordenação motora e no nível de consciência) do midazolam.
Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais importante após administração oral de
fluconazol, quando comparado à administração intravenosa. Se os pacientes tratados com
fluconazol necessitarem do uso de benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição
na dose do benzodiazepínico e os indivíduos devem ser apropriadamente monitorados.
– cisaprida: foram relatados alterações do ritmo cardíaco (incluindo um tipo específico
denominado torsade de pointes), em pacientes recebendo fluconazol junto com cisaprida. A
co-administração de cisaprida é contra-indicada em pacientes recebendo fluconazol.
– ciclosporina: o uso de ciclosporina e de fluconazol pode levar a um aumento da
concentração de ciclosporina em pacientes submetidos a transplante renal. Isto não foi
observado em pacientes submetidos a transplante de medula óssea Recomenda-se,
portanto, uma monitoração das concentrações de ciclosporina em pacientes que estejam
recebendo fluconazol.
– hidroclorotiazida: a concentração de fluconazol no sangue pode aumentar em pacientes
que usam o diurético hidroclorotiazida. Esta alteração não deverá necessitar de mudança de
dose de fluconazol em pacientes que estejam recebendo também diuréticos, mas o médico
deve ter em mente essas considerações.
– contraceptivos orais (popularmente conhecido como “pílulas”): estudos não mostram
redução da ação (eficácia) dos contraceptivos orais em pacientes que usaram fluconazol
concomitantemente.
– fenitoína: a administração concomitante de fluconazol e fenitoína (tipo de remédio para
problemas no sistema nervoso, como por exemplo convulsões) pode aumentar os níveis de
fenitoína. Se for necessário administrar os dois medicamentos, a quantidade da fenitoína
disponível no sangue deve ser monitorada e, se necessário, ajustada pelo médico.
– rifabutina: pacientes que usam fluconazol concomitante a rifabutina podem apresentar
lesões oculares chamadas de uveítes. Se estas drogas tiverem de ser administradas juntas,
os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.
– rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina
(antibiótico que é usado para o tratamento de tuberculose e outras infecções) pode levar a
diminuição da quantidade de fluconazol disponível no sangue. Em pacientes que estejam
recebendo fluconazol e rifampicina, deve ser considerado um aumento da dose de
fluconazol.
– sulfoniluréias: o fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida (tempo que o organismo
demora para excretar, ou seja, jogar fora, metade da quantidade que absorveu de
determinada substância) de sulfoniluréias orais (clorpropamida, glibenclamida, glipizídeos e
tolbutamida, medicamentos usados geralmente para controle do diabetes). O fluconazol e
sulfoniluréias orais podem ser administrados juntos a pacientes diabéticos, porém deve ser
considerada a possibilidade de episódios de hipoglicemia (diminuição da quantidade de
açúcar no sangue).
– tacrolimo: quando o fluconazol é administrado junto com tacrolimo, pode haver
nefrotoxicidade (alterações nos rins). Pacientes recebendo tacrolimo e fluconazol
concomitantemente devem ter a função dos rins cuidadosamente monitorada.
– terfenadina: foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de graves
alterações do ritmo cardíaco em pacientes recebendo antifúngicos azólicos em associação
com terfenadina. É contra-indicado o uso em conjunto de fluconazol com terfenadina (vide
“Advertências”).
– teofilina: pacientes que usam fluconazol e teofilina podem apresentar sintomas de
intoxicação pela teofilina e devem ser monitorados.
– zidovudina: o uso em conjunto de fluconazol e zidovudina leva ao aumento da
concentração de zidovudina. Os pacientes recebendo esta combinação devem ser
monitorados devido ao desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina.
O uso de fluconazol em pacientes recebendo em conjunto astemizol ou outros fármacos
metabolizados pelo fígado, pode ser associado a aumento nos níveis séricos desses
fármacos. Na ausência de uma informação definitiva, deve-se ter cuidado quando o
fluconazol for administrado junto. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados.
Não há alteração significativa na absorção do fluconazol oral quando ingerido junto com
alimentos, antiácidos, cimetidina ou após irradiação corporal total devido a transplante de
medula óssea.
Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros
fármacos não tenham sido realizados, tais interações poderão ocorrer.
Use Zoltec® cápsulas apenas pela via de administração indicada, ou seja, via oral.

 

NÃO HÁ CONTRA-INDICAÇÃO RELATIVA A FAIXAS ETÁRIAS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA O APARECIMENTO DE
REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO OU CIRURGIÃO-DENTISTA SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO
DE ALGUM OUTRO MEDICAMENTO.

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER
PERIGOSO PARA SUA SAÚDE.

 

MODO DE USO
Zoltec® (fluconazol) 50 mg apresenta-se na forma de cápsula branca e azul contendo um pó
branco. Zoltec® 100 mg apresenta-se na forma de cápsula branca e azul contendo um pó
branco.
Zoltec® cápsulas apresenta odor e sabor característicos.
Zoltec® cápsulas deve ser administrado por via oral. Você pode tomar as cápsulas
juntamente com as refeições.
Zoltec® solução para infusão intravenosa apresenta-se na forma de solução incolor.

 

Posologia
A dose diária de Zoltec® deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção fúngica
(causada por fungos). Isto deve ser decidido pelo seu médico.
A terapia com fluconazol, nos casos de infecções que necessitam de um tratamento com
doses múltiplas, deverá ser mantida até que parâmetros clínicos ou testes laboratoriais
indiquem que a infecção fúngica ativa esteja controlada. Um período inadequado de
tratamento poderá levar à volta da infecção ativa. Siga corretamente as orientações do seu
médico e mantenha o tratamento pelo período solicitado.
Pacientes portadores do vírus HIV e meningite criptocócica (infecção das membranas que
envolvem o cérebro e medula pelo fungo Cryptococcus neoformans) ou candidíase
orofaríngea recorrente (infecção repetitiva da boca e da faringe por fungos do gênero
Candida) normalmente precisam de terapia de manutenção para prevenir recidivas (volta da
infecção).
A dose de Zoltec® utilizada para profilaxia (prevenção) deve ser ajustada conforme o grau
de neutropenia (diminuição de neutrófilos, células de defesa presentes no sangue). O ajuste
da dose deve ser necessariamente estabelecido pelo seu médico.

 

Uso em Adultos
1. Infecções pelo Cryptococcus neoformans (inclusive meningite): a dose usual é de 400 mg
no primeiro dia, seguida de 200-400 mg em dose única diária. A duração do tratamento
dependerá da resposta clínica e de parâmetros laboratoriais que serão monitorados pelo
seu médico. Geralmente para a meningite criptocócica o tratamento é de no mínimo 6 a 8
semanas.
2. Para prevenção de recidivas de meningite por criptococos em pacientes portadores do
vírus HIV: após o tratamento completo da meningite, Zoltec® pode ser administrado
diariamente em doses de 200 mg por período indefinido.
3. Infecções graves por fungos do gênero Candida (candidemia, candidíase disseminada ou
outras infecções invasivas): a dose usual é de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200 mg
diariamente. Dependendo da resposta clínica (evolução do quadro), a dose pode ser
aumentada para 400 mg diários. A duração do tratamento é baseada na resposta clínica.
4. Candidíase orofaríngea (infecção na boca e faringe por fungos do gênero Candida): a
dose usual é de 50 a 100 mg em dose única diária, durante 7 a 14 dias. Em pacientes com
as funções do sistema de defesa comprometidas, a equipe médica pode decidir por
prolongar o tratamento. Para candidíase oral atrófica, associada a dentaduras, a dose usual
é de 50 mg em dose única diária, durante 14 dias, administrada junto com medidas antisépticas
locais para dentaduras. Para outras infecções por Candida nas mucosas, como por
exemplo esofagite, infecções broncopulmonares não invasivas e candidúria, a dose usual
eficaz é de 50 a 100 mg diários, administrada durante 14 a 30 dias.
Prevenção de reincidência de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV:
após o final do tratamento, o fluconazol pode ser administrado em dose única semanal de
150 mg.
5. Prevenção de infecções por fungos do gênero Candida (candidíase): a dose habitual é de
50 a 400 mg em dose única diária, baseada no risco do paciente de desenvolver infecção
fúngica. Dose e tempo de utilização devem ser definidos pelo médico conforme a gravidade
da doença e as alterações de função do sistema de defesa.

 

Uso em Crianças
Assim como em infecções similares em adultos, a duração do tratamento é baseada na
resposta clínica (evolução do quadro) e parâmetros laboratoriais. A dose máxima diária para
crianças não deve ser maior do que a dose máxima diária em adultos. O fluconazol deve ser
administrado como dose única diária.
A dose recomendada de fluconazol para candidíase de mucosa é de 3 mg/kg diariamente.
Uma dose de ataque de 6 mg/kg pode ser utilizada no primeiro dia.
Para o tratamento de candidíase sistêmica e infecções criptocócicas, a dose recomendada é
de 6-12 mg/kg/dia, dependendo da gravidade da infecção.
Para a prevenção de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos (pacientes com
as funções do sistema de defesa alteradas) considerados de risco devido à diminuição do
número de neutrófilos (células de defesa do sangue) após quimioterapia ou radioterapia, a
dose deve ser de 3-12 mg/kg/dia, de acordo com a intensidade e a duração de queda do
número de leucócitos (vide “Posologia – Uso em Adultos”; para crianças com insuficiência
renal, vide “Posologia – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal”).
Uso em Crianças com 4 semanas de idade ou mais novas
Os recém nascidos excretam fluconazol lentamente. Nas duas primeiras semanas de vida, a
mesma dose em mg/kg recomendada para crianças mais velhas pode ser adotada, mas
administrada a cada 72 horas. Durante a 3ª e 4ª semana de vida, a mesma dose deve ser
administrada a cada 48 horas.

 

Uso em Idosos
Quando não houver evidência de insuficiência renal, deve ser adotada a dose normal
recomendada. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina ≤ 50 mL/min),
a dose deve ser ajustada conforme descrita a seguir.

Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Zoltec® é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Em pacientes com
insuficiência renal (incluindo crianças) que utilizam doses múltiplas de fluconazol, deve ser
adotada a dose inicial de 50 mg a 400 mg. Após a dose inicial, a dose deve ser ajustada de
acordo com a capacidade de filtração dos rins.

 

Instruções no esquecimento da dose
Caso você esqueça de tomar Zoltec® no horário estabelecido pelo seu médico, tome-o
assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de tomar a próxima dose, pule
a dose esquecida e tome a próxima, continuando normalmente o esquema de doses
recomendado pelo seu médico. Neste caso, não tome o medicamento em dobro para
compensar doses esquecidas.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

 

SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS HORÁRIOS, AS
DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES DE
USAR, OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ZOLTEC® CÁSPULAS NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.

 

REAÇÕES ADVERSAS
Zoltec® (fluconazol) geralmente é bem tolerado. As reações adversas mais comuns que
podem ocorrer com você durante o tratamento com este medicamento são:
Sistema nervoso: cefaléia (dor de cabeça);
Gastrintestinal: dor abdominal, diarréia, flatulência (quantidade excessiva de gases no
estômago ou intestinos), náusea;
Hepatobiliar: toxicidade hepática incluindo casos raros de fatalidades, elevação dos níveis
de fosfatase alcalina, bilirrubina, TGO e TGP;
Pele e tecido subcutâneo: rash (lesões vermelhas na pele);
Se você tem enfermidades graves como AIDS e câncer, podem ocorrer alterações nas
funções hepática, renal e hematológica (vide ″Riscos do Medicamento – Advertências″)
durante o tratamento com fluconazol, porém não fica claro se essas alterações têm relação
com a própria doença ou com o medicamento. Nestes casos, recomenda-se monitoração
das funções dos órgãos que podem ser afetados (fígado, rins e sangue).
Além disso, os seguintes efeitos indesejáveis ocorreram durante o período póscomercialização:

Sangüíneo e linfático: leucopenia (redução do número de leucócitos, tipo de células de
defesa do sangue), incluindo neutropenia (redução de neutrófilos, tipo de células de defesa
do sangue), agranulocitose (redução dos granulócitos, tipo de células de defesa),
trombocitopenia (diminuição do número de plaquetas, relacionadas à coagulação do
sangue);
Sistema imunológico (sistema de defesa): anafilaxia (reação de hipersensibilidade grave,
conhecida popularmente como reação alérgica), incluindo angioedema (inchaço em região
subcutânea ou em mucosas, geralmente de origem alérgica), edema (inchaço) facial, prurido
(coceira), urticária (erupções na pele que causam coceira);
Metabólico e nutricional: hipercolesterolemia (aumento do colesterol no sangue),
hipertrigliceridemia (aumento dos triglicérides no sangue), hipocalemia (diminuição de
potássio no sangue);
Sistema nervoso: tontura, convulsões, distúrbio de paladar;
Cardíaco: prolongamento do intervalo QT (alterações do ritmo do coração), torsade de
pointes (alterações do ritmo do coração) (vide “Riscos do Medicamento – Advertências”);
Gastrintestinal: dispepsia (dor e/ou queimação na região do estômago e esôfago,
relacionadas à alimentação), vômito;
Hepatobiliar: insuficiência hepática (redução importante das funções do fígado), hepatite
(inflamação hepática devido a infecções ou substâncias tóxicas), necrose hepatocelular
(morte de células do fígado), icterícia (deposição na pele de pigmentos biliares produzidos
pelo fígado, produzindo uma cor amarela intensa);
Pele e tecido subcutâneo: alopecia (perda de cabelos), distúrbios esfoliativos
(descamativos) da pele incluindo síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica
tóxica.

 

CONDUTA EM CASO DE SUPERDOSE
Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente
infectado com o vírus HIV apresentou alucinações e um comportamento paranóico após a
ingestão excessiva de fluconazol. O paciente foi hospitalizado e sua condição foi resolvida
em 48 horas.
No caso de superdose, o médico deve ser procurado imediatamente. Ele tomará as medidas
de suporte e lavagem gástrica (do estômago). Poderá também provocar uma diurese
(secreção urinária) forçada e dependendo do caso, poderá submetê-lo a uma hemodiálise.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO
Zoltec® (fluconazol) na forma de cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente
(entre 15 e 30oC), protegido da luz e umidade.

Zoltec® na forma de solução para infusão intravenosa, apresentado em bolsas plásticas
(Sistema Viaflex), deve ser mantido em temperatura entre 5° e 25°C. A infusão não deve ser
congelada ou exposta a calor excessivo.
O prazo de validade está indicado na embalagem externa.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

PARTE III

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
O fluconazol, um membro da classe dos agentes antifúngicos triazólicos, é um inibidor
potente e específico da síntese fúngica de esteróides.
A administração oral e intravenosa de fluconazol demonstrou ter atividade em uma
variedade de modelos animais com infecção fúngica. Foi demonstrada atividade contra
micoses oportunistas, tais como infecções por Candida spp., incluindo candidíase sistêmica
em animais imunocomprometidos; por Cryptococcus neoformans, incluindo infecções
intracranianas; por Microsporum spp. e por Trichophyton spp. O fluconazol também se
mostrou ativo em modelos animais de micoses endêmicas, incluindo infecções com
Blastomyces dermatitides, Coccidioides immitis, incluindo infecções intracranianas e com
Histoplasma capsulatum em animais normais ou imunodeprimidos.
Foram relatados casos de superinfecção por outras espécies de Candida, que não a C.
albicans, as quais muitas vezes não são suscetíveis ao fluconazol (por exemplo, Candida
krusei). Esses casos podem requerer terapia antifúngica alternativa.
O fluconazol é altamente específico para as enzimas dependentes do citocromo fúngico
P450. Uma dose diária de 50 mg de fluconazol por até 28 dias demonstrou não afetar as
concentrações plasmáticas de testosterona nos homens ou as concentrações de esteróides
em mulheres em idade reprodutiva. O fluconazol em doses de 200 a 400 mg diários não
afeta de modo clinicamente significativo os níveis de esteróides endógenos ou a resposta
estimulada do hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) em voluntários sadios do sexo
masculino. Estudos de interação com antipirina indicam que o fluconazol, em dose única ou
doses múltiplas de 50 mg, não afeta o metabolismo da mesma.
Propriedades Farmacocinéticas
As propriedades farmacocinéticas do fluconazol são similares após administração por via
intravenosa e oral. Após administração oral, o fluconazol é bem absorvido e os níveis
plasmáticos e de biodisponibilidade sistêmica estão acima de 90% dos níveis obtidos após
administração intravenosa. A absorção oral não é afetada pela ingestão concomitante de
alimentos. Em jejum, os picos de concentração plasmática ocorrem entre 0,5 e 1,5 hora
após a dose, com meia-vida de eliminação plasmática de aproximadamente 30 horas. As
concentrações plasmáticas são proporcionais à dose. Após 4-5 dias com doses únicas
diárias, são alcançados 90% dos níveis de equilíbrio (steady state).
A administração de uma dose maciça (no primeiro dia), equivalente ao dobro da dose diária
usual, atinge níveis plasmáticos de aproximadamente 90% dos níveis de equilíbrio (steady
state) no segundo dia. O volume aparente de distribuição aproxima-se do volume total
corpóreo de água. A ligação às proteínas plasmáticas é baixa (11-12%).
O fluconazol apresenta boa penetração em todos os fluidos corpóreos estudados. Os níveis
de fluconazol na saliva e escarro são semelhantes aos níveis plasmáticos. Em pacientes
com meningite fúngica, os níveis de fluconazol no líquor são aproximadamente 80% dos
níveis plasmáticos correspondentes.

Altas concentrações de fluconazol na pele, acima das concentrações séricas, foram obtidas
no extrato córneo, derme, epiderme e suor écrino. O fluconazol acumula no extrato córneo.
Durante o tratamento com dose única diária de 50 mg, a concentração de fluconazol após
12 dias foi de 73 mcg/g e 7 dias depois do término do tratamento a concentração foi de 5,8
mcg/g. Em tratamento com dose única semanal de 150 mg, a concentração de fluconazol no
extrato córneo no 7º dia foi de 23,4 mcg/g e 7 dias após a segunda dose, a concentração
ainda era de 7,1 mcg/g.
A concentração de fluconazol nas unhas após 4 meses de dose única semanal de 150 mg
foi de 4,05 mcg/g em unhas saudáveis e de 1,8 mcg/g em unhas infectadas e o fluconazol
ainda era detectável em amostras de unhas 6 meses após o término do tratamento.
A principal via de excreção é a renal, com aproximadamente 80% da dose administrada
encontrada como fármaco inalterado na urina. O clearance do fluconazol é proporcional ao
clearance da creatinina. Não há evidência de metabólitos circulantes.
A meia-vida longa de eliminação plasmática serve de suporte para a terapia de dose única
para candidíase vaginal e dose única diária ou semanal para outras indicações.
Farmacocinética em Crianças
Os seguintes dados farmacocinéticos foram relatados em crianças:
Idade estudada Dose (mg/kg) Meia-vida
(horas)
AUC
(mcg.h/mL)
11 dias – 11 meses Única – IV 3 mg/kg 23,0 110,1
9 meses – 13 anos Única – Oral 2 mg/kg 25,0 94,7
9 meses – 13 anos Única – Oral 8 mg/kg 19,5 362,5
5 – 15 anos Múltipla – IV 2 mg/kg 17,4* 67,4*
5 – 15 anos Múltipla – IV 4 mg/kg 15,2* 139,1*
5 – 15 anos Múltipla – IV 8 mg/kg 17,6* 196,7*
Idade média de 7 anos Múltipla – Oral 3 mg/kg 15,5 41,6
*referente ao último dia
Em recém-nascidos prematuros (em torno de 28 semanas de gestação), foi administrada
uma dose intravenosa de 6 mg/kg de fluconazol a cada 3 dias, por um máximo de 5 doses,
enquanto o recém-nascido prematuro se encontrava na unidade de terapia intensiva. A
meia-vida média foi de 74 horas (variando entre 44-185) no 1º dia, diminuindo com o tempo
para uma meia-vida média de 53 horas (variando entre 30-131) no 7º dia e 47 horas
(variando entre 27-68) no 13º dia.
A área sob a curva (em mcg.h/mL) foi de 271 (variando entre 173-385) no 1º dia,
aumentando com o tempo para um valor médio de 490 (variando entre 292-734) no 7º dia e
diminuindo para um valor médio de 360 (variando entre 167-566) no 13º dia.

O volume de distribuição foi de 1183 mL/kg (variando entre 1070-1470) no 1º dia,
aumentando com o tempo para um valor médio de 1184 mL/kg (variando entre 510-2130) no
7º dia e de 1328 mL/kg (variando entre 1040-1680) no 13º dia.
Farmacocinética em Idosos
Um estudo farmacocinético foi conduzido em 22 indivíduos com 65 anos de idade ou mais,
recebendo dose única oral de 50 mg de fluconazol. Dez desses indivíduos receberam
diuréticos concomitantemente. A Cmáx foi de 1,54 mcg/mL e ocorreu 1,3 horas após a
administração. A AUC média foi de 76,4 ± 20,3 mcg.h/mL e a meia-vida terminal média foi
de 46,2 horas. Esses valores dos parâmetros farmacocinéticos são maiores do que os
valores análogos relatados em voluntários jovens, normais e do sexo masculino. A coadministração
de diuréticos não alterou significativamente a AUC ou a Cmáx. Além disso, o
clearance de creatinina (74 mL/min), a porcentagem de fármaco inalterado recuperado na
urina (0-24 h, 22%) e o clearance renal de fluconazol estimado (0,124 mL/min/kg) para os
indivíduos idosos geralmente foram menores do que aqueles encontrados nos voluntários
jovens. Assim, a alteração da disposição de fluconazol em indivíduos idosos parece estar
relacionada à redução da função renal característica deste grupo. Um comparativo da meiavida
de eliminação terminal versus o clearance de creatinina de cada indivíduo, comparado
com a curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina derivado de indivíduos normais
e indivíduos com variação no grau de insuficiência renal, indicaram que 21 de 22 indivíduos
caíram dentro da curva prevista de meia-vida – clearance de creatinina (limite de confiança
de 95%). Esses resultados são consistentes com a hipótese de que valores maiores para os
parâmetros farmacocinéticos, observados em pacientes idosos, comparados com
voluntários jovens normais do sexo masculino, são devido à redução da função renal que é
esperada nos pacientes idosos.
Dados de Segurança Pré-Clínicos
Carcinogênese
O fluconazol não apresentou evidência de potencial carcinogênico em camundongos e ratos
tratados por 24 meses com doses orais de 2,5; 5 ou 10 mg/kg/dia (aproximadamente 2-7
vezes maiores que a dose recomendada para humanos). Ratos machos tratados com 5 e 10
mg/kg/dia apresentaram um aumento na incidência de adenomas hepatocelulares.

 

Mutagênese
O fluconazol, com ou sem ativação metabólica, apresentou resultado negativo em testes
para mutagenicidade em 4 cepas de S. typhimurium e na linhagem de linfoma L5178Y de
camundongos. Estudos citogenéticos in vivo (células da medula óssea de murinos, seguido
de administração oral de fluconazol) e in vitro (linfócitos humanos expostos a 1.000 mcg/mL
de fluconazol) não demostraram evidências de mutações cromossômicas.

Alterações na Fertilidade
O fluconazol não afetou a fertilidade de ratos machos ou fêmeas tratados oralmente com
doses diárias de 5, 10 ou 20 mg/kg ou doses parenterais de 5, 25 ou 75 mg/kg, embora o
início do trabalho de parto tenha sido levemente retardado com doses orais de 20 mg/kg.
Em um estudo perinatal intravenoso com ratos e doses de 5, 20 e 40 mg/kg, foram
observados distocia e prolongamento do parto em algumas fêmeas com dose de 20 mg/kg
(aproximadamente 5-15 vezes maior que a dose recomendada para humanos) e 40 mg/kg,
mas não com 5 mg/kg. Os distúrbios no parto foram refletidos por um leve aumento no
número de filhotes natimortos e redução da sobrevivência neonatal nestes níveis de dose.
Os efeitos no parto em ratos se mostraram consistentes com a propriedade espécieespecífica
de diminuir o estrógeno, produzida por altas doses de fluconazol. Esta
modificação hormonal não foi observada em mulheres tratadas com fluconazol (vide
“Propriedades Farmacodinâmicas”).

 

RESULTADOS DE EFICÁCIA
Candidíase orofaríngea
Em um estudo realizado em 73 pacientes com candidíase orofaríngea após radioterapia
devido a câncer de cabeça e pescoço, foi observado que o fluconazol (50 mg/dia, 7 dias) foi
mais efetivo que a anfotericina B (10 mg, oral, 4 vezes ao dia, 14 dias). Após 14 dias, a taxa
de resposta clínica e micológica foi de 92% e 46% para o fluconazol e de 72% e 31% para a
anfotericina. Seis meses após o tratamento, 51% dos pacientes que usaram fluconazol e
66% dos que usaram anfotericina já apresentaram reinfecção.
Em outro estudo randomizado, 268 pacientes receberam fluconazol suspensão 50 mg/5 mL
ou anfotericina B (0,5 g/5 mL) 5 mL, 3 vezes ao dia. A duração do tratamento foi de 10 dias
para ambas as medicações. A eficácia do fluconazol foi maior do que a da anfotericina (taxa
de cura de 48% e 35%, respectivamente), mas ao contrário do trabalho anterior, a diferença
não era estatisticamente significante.
Em relação ao itraconazol, a eficácia do fluconazol é equivalente. Um trabalho avaliou 179
pacientes com candidíase orofaríngea associada ao HIV divididos em três grupos: um que
recebeu itraconazol 200 mg/dia, por 14 dias, o segundo fluconazol 100 mg/dia, por 14 dias e
o terceiro itraconazol 200mg/dia, por 7 dias. Após 14 dias do início do tratamento as lesões
tinham desaparecido completamente em 97%, 87% e 86%, respectivamente. Outros
trabalhos mostraram resultados semelhantes, porém um estudo observou que o regime de
14 dias de fluconazol (100 mg/dia) e de itraconazol (100 mg/dia) tem eficácia equivalente
(90%), mas o regime de 7 dias de itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) apresenta menor
eficácia (82%).
O fluconazol (50 mg/dia) foi superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de
candidíase orofaríngea em pacientes portadores do vírus HIV em um estudo randomizado,
duplo-cego, controlado. Todos os pacientes que receberam fluconazol apresentaram cura
clínica contra 75% dos que usaram cetoconazol (p < 0,05). A erradicação do fungo
(evidenciada através de cultura negativa ao final do tratamento) foi observada em 87% e
69%, respectivamente, porém a diferença não foi estatisticamente significativa. Em
pacientes com câncer e candidíase oral a eficácia de fluconazol (100 mg/dia, oral) foi similar
ao do cetoconazol (400 mg/dia) segundo um estudo duplo-cego e randomizado, que
também observou que a recidiva do quadro ocorreu em tempo menor no grupo tratado com
cetoconazol.

Em 46 crianças infectadas pelo HIV, o fluconazol (3 mg/kg) foi tão efetivo quanto o
cetoconazol (7 mg/kg) para o tratamento de candidíase orofaríngea.
O fluconazol (150 mg, dose única oral) é mais efetivo que nistatina (500.000 UI, 4 vezes ao
dia por 14 dias) para o tratamento de candidíase oral segundo um estudo multicêntrico
realizado com 138 pacientes portadores do vírus HIV. A taxa de cura com fluconazol foi de
87% e a de nistatina de 52% e a taxa de recorrência após 28 dias (44% vs 18%) também foi
estatisticamente significativa.
Candidíase sistêmica
O fluconazol (200 a 600 mg/dia) foi mais efetivo e menos tóxico quando comparado a
anfotericina B (0,3 a 1,2 mg/kg/dia) em 45 pacientes com câncer e candidíase
hematogênica. Após o final do tratamento (10 a 13 dias), a taxa de resposta foi de 73% para
pacientes tratados com fluconazol e 71% com anfotericina (p < 0,0001).
Em pacientes com candidíase sistêmica, sem neutropenia, a combinação entre anfotericina
B e fluocitosina parece ser tão efetiva quanto o fluconazol. Em estudo prospectivo,
randomizado, realizado com 72 pacientes de uma unidade de terapia intensiva, foram
estudados 2 grupos: fluconazol (400 mg no primeiro dia e 200 mg nos subseqüentes, via
endovenosa) ou anfotericina (1 a 1,5 mg/kg em dias alternados) e fluocitosina (7,5 mg/dia).
Nenhuma diferença significativa foi observada entre os dois grupos, tanto clinica como
microbiologicamente. Apesar da combinação anfotericina/fluocitosina ter taxa de cura maior
em casos de peritonite, esta diferença não foi estatisticamente significativa.
Outro estudo similar em 153 pacientes comparou fluconazol (400 mg/dia) e anfotericina (0,5
a 0,6 mg/kg/dia), ambos endovenosos, mantidos por 2 semanas após a última cultura
positiva ou resolução da infecção. Os pacientes que receberam fluconazol após os primeiros
7 dias, se clinicamente bem, passavam a receber o fármaco por via oral. Não houve
diferença estatística na taxa de cura entre os grupos (70% vs 79%, respectivamente).

 

Candidíase Esofágica
O fluconazol (100 mg/2 vezes ao dia) mostrou taxas de cura endoscópica maior que o
itraconazol (100 mg/2 vezes ao dia) após o primeiro episódio de candidíase esofágica em
pacientes portadores do vírus HIV (n=120). Estes pacientes foram randomizados e
receberam as medicações por 3 semanas. A remissão das lesões endoscópicas foi
completa em 75%, e parcial em 25% dos pacientes que receberam fluconazol. Os pacientes
que receberam itraconazol apresentaram índices de 38% e 47%, respectivamente, sendo
que 4 pacientes não apresentaram cura clínica. Outro estudo similar revelou que o
fluconazol é mais eficaz do que o itraconazol a curto prazo, mas que esta vantagem se
desfaz a longo prazo, quando a eficácia torna-se igual.
A eficácia do fluconazol (3 mg/kg) é igual a do itraconazol (3 mg/kg) combinado com
fluocitosina (100 mg/kg) segundo um estudo randomizado, controlado por placebo e duplocego
que foi realizado em 85 pacientes com candidíase esofágica relacionada ao HIV. O
tratamento durava de 3 a 4 semanas. Após 3 meses do final do tratamento, a taxa de cura
endoscópica do grupo que usou fluconazol foi de 89% e do grupo que usou a combinação
94% (p = 0,6), a taxa de cura foi de 94% e 97% (p = 0,9), respectivamente. Nenhuma das
diferenças foi estatisticamente relevante. Um estudo anterior do mesmo grupo já havia
estudado de forma randomizada, duplo-cego e placebo-controlada fluconazol comparada a
fluocitosina isoladamente observando que o fluconazol era mais eficaz.

Cento e setenta e cinco pacientes com candidíase esofágica foram randomizados e
receberam de forma duplo-cega fluconazol (200 mg/dia) ou caspofungina (50 mg/kg) via
intravenosa por 7 a 21 dias. A taxa de resposta, clínica e endoscópica combinadas, 5 e 7
dias após o final do tratamento foi similar entre os 2 grupos: 85% para os que receberam
caspofungina e 81% nos que receberam fluconazol. Após 4 semanas do final do tratamento,
28% dos que usaram a caspofungina e 17% dos que usaram fluconazol tinham recaído (p =
0,19).
O fluconazol (100 mg/dia) é superior ao cetoconazol (200 mg/dia) para o tratamento de
esofagite por Candida em pacientes portadores do vírus HIV. Cento e sessenta e nove
pacientes com a patologia endoscopicamente comprovada foram incluídos em um estudo
multicêntrico, randomizado, duplo-cego. A taxa de cura clínica, entre os pacientes avaliados
(n = 143), foi de 91% e 52% respectivamente.
Meningite criptocóccica
Em um estudo multicêntrico, randomizado, o fluconazol foi tão efetivo quanto a anfotericina
para tratar meningite meningocóccicas em pacientes portadores do vírus HIV. Foram
avaliados 194 pacientes e nenhuma diferença significativa foi observada em relação à
mortalidade. Por outro lado, anfotericina (0,7 mg/kg endovenosa por 7 dias, seguido da
mesma dose 3 vezes por semana por 9 semanas) combinada à fluocitosina (150 mg/kg/dia
em 4 doses, na mesma freqüência que a anfotericina) mostrou-se significativamente
superior ao fluconazol (400 mg/dia por 10 semanas, seguido de 200 mg/dia como terapia de
manutenção) para o tratamento de homens portadores do vírus HIV e meningite
criptocóccica. Dos 14 pacientes que foram incluídos no grupo do fluconazol, 8 apresentaram
falha do tratamento, enquanto que no grupo da anfotericina/fluocitosina nenhum.
Para a prevenção de meningite criptocóccica, o fluconazol (200 mg/dia, via oral) foi superior
a anfotericina B semanal (1 mg/kg/dia, via intravenosa) em estudo realizado em pacientes
portadores do vírus HIV.
O itraconazol está associado à taxa de recidiva maior do que o fluconazol para o tratamento
crônico de manutenção de meningite criptocóccica em pacientes portadores do vírus HIV.
Foram estudados 118 pacientes que receberam por um ano uma dose de 200 mg/dia da
medicação randomizada. Este estudo foi interrompido por um monitor independente porque
o braço do fluconazol apresentava superioridade muito importante. A taxa de recidivas
capturadas por culturas liquóricas positivas foram de 4% (fluconazol) e 23% (itraconazol) (p
= 0,006). A mortalidade não foi diferente entre os grupos.

 

Profilaxia de infecções fúngicas
O fluconazol (400 mg/dia) foi estatisticamente mais eficaz que a anfotericina B (0,5 mg/kg 3
vezes por semana) para profilaxia de infecções fúngicas em 77 pacientes oncológicos. No
mesmo ano um trabalho semelhante obteve o mesmo resultado. Um terceiro, que estudou
502 pacientes gravemente imunocomprometidos, mostrou a superioridade do fluconazol
sobre a anfotericina e a nistatina nesta indicação.
Um estudo randomizado comparou a efetividade do fluconazol (100 mg/dia, 1,5 mg/kg se o
paciente pesasse menos de 40 kg) com clotrimazol (10 mg, 4 vezes ao dia) nos 100 dias
seguintes a um transplante de medula em pacientes não neutropênicos e sem infecção
fúngica ativa (172 pacientes). Estes pacientes apresentaram um risco de infecção fúngica
superficial de 5% com fluconazol e 9% no do clotrimazol (p = 0,43). As taxas de colonização
foram de 13 e 18%, respectivamente, ao longo de 3 meses. Não houve mortalidade
significante mesmo na reavaliação após 6 meses do tratamento.
Dois estudos observaram que o itraconazol é menos efetivo e melhor tolerado que o
fluconazol para a profilaxia antifúngica em pacientes com doenças hematológicas malignas.
O primeiro estudo randomizou 213 pacientes de forma duplo-cega em grupos que
receberam 2 vezes ao dia 50 mg de fluconazol ou 100 mg de itraconazol associados ao
início da quimioterapia e mantido até que a neutropenia tivesse resolvido. Nenhuma
diferença significativa foi observada em relação a infecções definidas clínica e/ou
microbiologicamente, febre de origem desconhecida, necessidade de anfotericina
endovenosa, reações adversas ou mortalidade. O segundo trabalho (não-cego) observou
445 pessoas que usaram itraconazol solução oral 2,5 mg/kg, 2 vezes ao dia ou fluconazol
suspensão oral 100 mg/dia durante o período de neutropenia. Houve 1 e 6 casos,
respectivamente, de infecções fúngicas, sem significância estatística.

 

INDICAÇÕES
O tratamento pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de cultura ou outros
testes laboratoriais sejam conhecidos. Entretanto, assim que estes resultados forem
disponíveis, o tratamento antiinfeccioso deve ser ajustado adequadamente.
Zoltec® (fluconazol) é indicado no tratamento das seguintes condições:
1. Criptococose, incluindo meningite criptocócica e infecções em outros locais, como por
exemplo, pulmonares e cutâneas. Podem ser tratados pacientes sadios e pacientes
portadores do vírus HIV, em transplantes de órgãos ou outras causas de imunossupressão.
Zoltec® pode ser usado como terapia de manutenção para prevenir recidiva de doença
criptocócica em pacientes portadores do vírus HIV.
2. Candidíase sistêmica, incluindo candidemia, candidíase disseminada e outras formas de
infecção invasiva por Candida, como infecções do peritônio, endocárdio, olhos e tratos
pulmonar e urinário. Podem ser tratados pacientes com doenças malignas, pacientes em
unidades de terapia intensiva, pacientes recebendo terapia citotóxica ou imunossupressiva
ou com outros fatores que predisponham infecções por Candida.
3. Candidíase de mucosa, incluindo orofaríngea, esofágica, infecções broncopulmonares
não-invasivas, candidúria, candidíase mucocutânea e candidíase oral atrófica crônica (lesão
bucal associada a dentaduras). Podem ser tratados pacientes sadios e pacientes com
função imunocomprometida. Prevenção de recidiva de candidíase orofaríngea em pacientes
portadores do vírus HIV.
4. Prevenção de infecções fúngicas em pacientes com doenças malignas e que estão
predispostos a tais infecções devido à quimioterapia citotóxica ou radioterapia.

 

CONTRA-INDICAÇÕES
Zoltec® (fluconazol) é contra-indicado a pacientes com conhecida sensibilidade ao fármaco,
compostos azólicos ou a qualquer componente da fórmula. A co-administração com
terfenadina é contra-indicada a pacientes recebendo doses múltiplas de fluconazol de 400
mg (por dia) ou mais, baseada em um estudo de interação com doses múltiplas. A coAssuntos
administração de cisaprida é contra-indicada a pacientes recebendo fluconazol (vide
“Interações Medicamentosas”).

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
Zoltec® (fluconazol) sistema Viaflex deve ser administrado por infusão intravenosa. As
cápsulas podem ser administradas juntamente com as refeições.
A infusão intravenosa apresentada em bolsas plásticas (Sistema Viaflex) deve ser
administrada a uma velocidade que não exceda 10 mL/minuto. A escolha da via de
administração depende do estado clínico do paciente. Ao passar da via intravenosa para a
oral, ou vice-versa, não há necessidade de mudar a posologia diária. Zoltec® infusão
intravenosa é preparado em solução de cloreto de sódio 0,9%, sendo que cada 200 mg (100
mL de solução) contém 15 mmol de Na+ e Cl-. Uma vez que Zoltec® é disponível como
solução salina diluída, a velocidade de administração da infusão deve ser considerada em
pacientes que requeiram restrição de sódio ou líquidos. Zoltec® infusão intravenosa é
compatível com a administração dos seguintes fluidos:
a) Dextrose 20%;
b) Solução de Ringer;
c) Solução de Hartmann;
d) Cloreto de potássio em glicose;
e) Bicarbonato de sódio 4,2%;
f) Aminofusina;
g) Solução salina.
Cuidados especiais antes da administração da Infusão Intravenosa apresentada em
Bolsas Plásticas – Sistema Viaflex
Zoltec® solução para infusão é acondicionado em bolsas plásticas (Sistema Viaflex) e deve
ser mantido em temperatura entre 5 e 25° C. A infusão não deve ser congelada ou exposta
a calor excessivo. A bolsa é armazenada dentro de um strip (embalagem externa), que deve
ser removido somente no momento do uso. O strip é uma barreira contra a umidade e
mantém a esterilidade do produto. A bolsa plástica deve ser utilizada somente para infusão
intravenosa com equipamentos estéreis.
ATENÇÃO: não utilizar bolsas ou outras embalagens plásticas em conexões em série. A
utilização de conexões em série pode resultar em embolismo gasoso devido à vazão do ar
residual presente na primeira bolsa/embalagem plástica antes da administração do conteúdo
da segunda bolsa/embalagem plástica. Não utilize a solução se estiver turva ou precipitada.
Embora não tenham sido observadas incompatibilidades específicas, a mistura com
qualquer outro fármaco antes da infusão não é recomendada.

 

Para Abrir a Embalagem
Romper o lacre do strip (embalagem externa) e remover a bolsa plástica. A embalagem
plástica pode se apresentar um pouco opaca devido à absorção de umidade durante o
processo de esterilização. Isto é normal e não afeta a qualidade e segurança da solução. A
opacidade diminuirá gradualmente. Após a remoção da bolsa plástica, verificar se há
vazamento apertando-a firmemente por alguns minutos. Se houver vazamento, a solução
deve ser descartada, pois pode haver um comprometimento da esterilidade.

NÃO ADICIONAR MEDICAÇÃO SUPLEMENTAR SIMULTANEAMENTE.
Preparo para administração
– suspender a bolsa plástica pelo orifício de suporte e fixar no suporte;
– remover o plástico protetor do equipo de saída;
– conectar o equipo à bolsa plástica.

 

POSOLOGIA

Cada cápsula de Zoltec® (fluconazol) 50 mg ou 100 mg contém o equivalente a 50 mg ou
100 mg de fluconazol, respectivamente.
Cada mL da solução para infusão de Zoltec® contém 2 mg de fluconazol.
A dose diária de Zoltec® deve ser baseada na natureza e gravidade da infecção fúngica. A
terapia com fluconazol, nos casos de infecções que necessitam de um tratamento com
doses múltiplas, deve ser mantida até que parâmetros clínicos ou testes laboratoriais
indiquem que a infecção fúngica ativa esteja controlada. Um período inadequado de
tratamento pode levar à recorrência da infecção ativa. Pacientes portadores do vírus HIV e
meningite criptocócica ou candidíase orofaríngea recorrente requerem usualmente terapia
de manutenção para a prevenção de recidivas.
A dose de Zoltec® utilizada para profilaxia deve ser ajustada conforme o grau de
neutropenia. O ajuste da dose deve ser necessariamente estabelecido pelo médico,
levando-se em consideração o grau de neutropenia.

 

Uso em Adultos
1. Para meningite criptocócica e infecções por criptococos em outros locais, a dose usual é
de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200-400 mg em dose única diária. A duração do
tratamento em infecções criptocócicas depende da resposta clínica e micológica, porém
para a meningite criptocócica o tratamento é de no mínimo 6 a 8 semanas.
2. Para prevenção de recidivas de meningite por criptococos em pacientes portadores do
vírus HIV, depois que o paciente receber a terapia primária completa, Zoltec® pode ser
administrado diariamente em doses de 200 mg por período indefinido.
3. Para candidemia, candidíase disseminada ou outras infecções invasivas por Candida, a
dose usual é de 400 mg no primeiro dia, seguida de 200 mg diariamente. Dependendo da
resposta clínica, a dose pode ser aumentada para 400 mg diários. A duração do tratamento
é baseada na resposta clínica.
4. Para candidíase orofaríngea, a dose usual é de 50 a 100 mg em dose única diária,
durante 7 a 14 dias. Quando necessário, o tratamento pode ser continuado por períodos
mais longos em pacientes com função imune gravemente comprometida. Para candidíase
oral atrófica associada a dentaduras, a dose usual é de 50 mg em dose única diária, durante
14 dias, administrada concomitantemente a medidas anti-sépticas locais para dentaduras.
Para outras infecções por Candida nas mucosas (exceto candidíase vaginal), como por
exemplo esofagite, infecções broncopulmonares não invasivas e candidúria, a dose usual
eficaz é de 50 a 100 mg diários, administrada durante 14 a 30 dias.
Para a prevenção de reincidência de candidíase orofaríngea em pacientes portadores do
vírus HIV, depois que o paciente terminar a terapia primária, o fluconazol pode ser
administrado em dose única semanal de 150 mg.
5. A dose recomendada de fluconazol para prevenção de candidíase é de 50 a 400 mg em
dose única diária, baseada no risco do paciente de desenvolver infecção fúngica. Para
pacientes com alto risco de desenvolver infecção sistêmica, por exemplo, pacientes que
apresentarem neutropenia profunda ou prolongada, a dose recomendada é de 400 mg em
dose única diária. A administração deve começar alguns dias antes do início estimado da
neutropenia e continuar por 7 dias depois que a contagem de neutrófilos atingir valores
maiores que 1.000 células/mm3.

 

Uso em Crianças
Assim como em infecções similares em adultos, a duração do tratamento é baseada na
resposta clínica e micológica. A dose diária máxima para adultos não deve ser excedida em
crianças. O fluconazol deve ser administrado como dose única diária.
A dose recomendada de fluconazol para candidíase de mucosa é de 3 mg/kg diariamente.
Uma dose de ataque de 6 mg/kg pode ser utilizada no primeiro dia para alcançar os níveis
de steady state mais rapidamente.
Para o tratamento de candidíase sistêmica e infecções criptocócicas, a dose recomendada é
de 6-12 mg/kg/dia, dependendo da gravidade da infecção.
Para a prevenção de infecções fúngicas em pacientes imunocomprometidos considerados
de risco como conseqüência de neutropenia após quimioterapia citotóxica ou radioterapia, a
dose deve ser de 3-12 mg/kg/dia, dependendo da extensão e da duração da neutropenia
induzida (vide “Posologia – Uso em Adultos”; para crianças com insuficiência renal, vide
“Posologia – Uso em Pacientes com Insuficiência Renal”).
Uso em Crianças com 4 semanas de idade ou mais novas
Os neonatos excretam fluconazol lentamente. Nas 2 primeiras semanas de vida, a mesma
dose em mg/kg recomendada para crianças mais velhas pode ser adotada, mas
administrada a cada 72 horas. Durante a 3ª e 4ª semana de vida, a mesma dose deve ser
administrada a cada 48 horas.

 

Uso em Idosos
Quando não houver evidência de insuficiência renal, deve ser adotada a dose normal
recomendada. Em pacientes com insuficiência renal (clearance de creatinina menor ou igual
50 mL/min), a dose deve ser ajustada conforme descrito a seguir.
Uso em Pacientes com Insuficiência Renal
Zoltec® é excretado predominantemente de forma inalterada na urina. Em pacientes com
insuficiência renal (incluindo crianças) que utilizarão doses múltiplas de fluconazol, uma
dose inicial de 50 mg a 400 mg deve ser adotada. Após a dose inicial, a dose diária (de
acordo com a indicação) deve estar baseada na tabela a seguir:
Clearance de creatinina
(mL/min)
Porcentagem de dose
recomendada
> 50 100%
menor ou igual a 50 (sem diálise) 50%
pacientes submetidos à diálise regularmente 100% da dose após cada diálise
Instruções no esquecimento da dose
Caso o paciente esqueça de administrar Zoltec® cápsulas no horário estabelecido, deve
fazê-lo assim que lembrar. Entretanto, se já estiver perto do horário de administrar a próxima
dose, deve desconsiderar a dose esquecida e utilizar a próxima. Neste caso, o paciente não
deve utilizar a dose duplicada para compensar doses esquecidas.
Como Zoltec® solução para infusão é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o
plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não
receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do
tratamento.
O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.

 

ADVERTÊNCIAS
O fluconazol tem sido associado a raros casos de toxicidade hepática grave incluindo
fatalidades, principalmente em pacientes com enfermidade de base grave. Em casos de
hepatotoxicidade associada ao fluconazol, não foi observada qualquer relação com a dose
total diária, duração do tratamento, sexo ou idade do paciente. A hepatotoxicidade causada
pelo fluconazol geralmente tem sido reversível com a descontinuação do tratamento.
Pacientes que apresentam testes de função hepática anormais durante o tratamento com
fluconazol devem ser monitorados para verificar o desenvolvimento de danos hepáticos
mais graves. O fluconazol deve ser descontinuado se houver o aparecimento de sinais
clínicos ou sintomas relacionados ao desenvolvimento de danos hepáticos que possam ser
atribuídos ao fluconazol.
Alguns pacientes têm desenvolvido raramente reações cutâneas esfoliativas durante o
tratamento com fluconazol, tais como síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica
tóxica. Pacientes portadores do vírus HIV são mais predispostos a desenvolver reações
cutâneas graves a diversos fármacos. Caso os pacientes sob tratamento de infecções
fúngicas superficiais desenvolvam rash que seja considerado atribuível ao fluconazol, o
medicamento deve ser descontinuado e terapia posterior com este agente deve ser
desconsiderada. Pacientes com infecções fúngicas sistêmicas/invasivas que desenvolveram
rash devem ser monitorados, sendo que o fluconazol deve ser descontinuado se ocorrerem
lesões bolhosas ou eritemas multiformes.
A co-administração de fluconazol, em doses menores que 400 mg por dia, com terfenadina
deve ser cuidadosamente monitorada (vide “Interações Medicamentosas”).
Em raros casos, assim como ocorre com outros azólicos, tem sido relatada anafilaxia com o
uso de fluconazol.
Alguns azólicos, incluindo o fluconazol, foram associados ao prolongamento do intervalo QT
no eletrocardiograma. Durante o período pós-comercialização, ocorreram casos muito raros
de prolongamento do intervalo QT e torsade de pointes em pacientes recebendo fluconazol.
Estes relatos incluíram pacientes gravemente doentes com vários fatores de riscos
concomitantes que podem ter contribuído para a ocorrência destes eventos, tais como
doença estrutural do coração, anormalidades de eletrólitos e uso de medicamentos
concomitantes. O fluconazol deve ser administrado com cuidado a pacientes com essas
condições potencialmente pró-arrítmicas.

 

Uso durante a Gravidez
Não existem estudos adequados nem controlados realizados com mulheres grávidas.
Existem relatos de anormalidades múltiplas congênitas em crianças cujas mães foram
tratadas para coccidioidomicose com altas doses (400-800 mg/dia) de Zoltec® (fluconazol)
por 3 meses ou mais. A relação entre o uso de Zoltec® e esses eventos não está definida.
Efeitos adversos fetais foram observados em animais apenas com altos níveis de dose
associados à toxicidade materna.
Não houve efeitos nos fetos com doses de 5 ou 10 mg/kg. Aumentos de variantes
anatômicas (costelas supranumerárias, dilatação da pelve renal) e retardo de ossificação no
feto foram observados com doses de 25 e 50 mg/kg ou doses maiores. Com doses variando
de 80 mg/kg (aproximadamente 20 a 60 vezes a dose recomendada para humanos) a 320
mg/kg, a embrioletalidade em ratos foi aumentada e anormalidades fetais incluíram
ondulação de costelas, fissura palatina e ossificação cranio-facial anormal. Esses efeitos
são consistentes com a inibição da síntese de estrógeno em ratos e podem ser resultado
dos efeitos conhecidos de queda de estrógeno durante a gravidez, organogênese e durante
o parto.
O uso durante a gravidez deve ser evitado, exceto em pacientes com infecções fúngicas
graves ou com potencial de risco de vida e nos quais os potenciais benefícios possam
superar os possíveis riscos ao feto.
Zoltec® é um medicamento classificado na categoria C de risco na gravidez. Portanto,
este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.

 

Uso durante a Lactação
O fluconazol é encontrado no leite materno em concentrações semelhantes as do plasma.
Desta maneira, não é recomendado o uso em mulheres lactantes.
Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas
A experiência tem mostrado que é improvável o comprometimento da habilidade para dirigir
ou operar máquinas com o uso do Zoltec®.
USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Uso em idosos: a dose deve ser ajustada no caso de insuficiência renal (vide ″Posologia″).
Uso em crianças: verificar recomendações no item ″Posologia″.

Uso durante a gravidez e lactação: não há estudos adequados e bem controlados em
mulheres grávidas. O uso em lactantes não é recomendado já que o fluconazol é
encontrado no leite materno (vide “Advertências”).

Uso em pacientes com insuficiência renal: vide ″Posologia″.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
– anticoagulantes: em um estudo de interação, o fluconazol aumentou o tempo de
protrombina (12%) após a administração de varfarina em voluntários sadios do sexo
masculino. Durante o período pós-comercialização, assim como outros antifúngicos
azólicos, foram relatados eventos hemorrágicos (hematoma, epistaxe, sangramento
gastrintestinal, hematúria e melena) em associação ao aumento no tempo de protrombina
em pacientes recebendo fluconazol concomitantemente com a varfarina. O tempo de
protrombina em pacientes recebendo anticoagulantes do tipo cumarínicos deve ser
cuidadosamente monitorado.
– azitromicina: um estudo com três braços do tipo crossover, aberto, randomizado em 18
voluntários saudáveis avaliou os efeitos da azitromicina, 1200 mg em dose única oral, sobre
a farmacocinética de fluconazol, 800 mg em dose única oral, assim como os efeitos de
fluconazol sobre a farmacocinética de azitromicina. Não houve interações significativas entre
a farmacocinética de fluconazol e azitromicina.
– benzodiazepínicos (ação curta): logo após a administração oral de midazolam, o
fluconazol resultou em um aumento substancial na concentração e nos efeitos psicomotores
do midazolam. Esse efeito sobre o midazolam parece ser mais pronunciado após
administração oral de fluconazol quando comparado à administração intravenosa. Se
pacientes tratados com fluconazol necessitarem de uma terapia concomitante com um
benzodiazepínico, deve ser considerada uma diminuição na dosagem do benzodiazepínico
e os pacientes devem ser apropriadamente monitorados.
– cisaprida: foram relatados eventos cardíacos incluindo torsade de pointes, em pacientes
recebendo fluconazol concomitantemente com cisaprida. Um estudo controlado mostrou que
a administração concomitante de dose única de 200 mg de fluconazol e 20 mg de cisaprida
4 vezes por dia produziu um aumento significante nos níveis plasmáticos de cisaprida e no
prolongamento do intervalo QTc. A co-administração de cisaprida é contra-indicada em
pacientes recebendo fluconazol.
– ciclosporina: em um estudo de farmacocinética realizado em pacientes com transplante
renal, o fluconazol em doses diárias de 200 mg mostrou aumentar lentamente as
concentrações de ciclosporina. Entretanto, em um outro estudo com doses múltiplas de 100
mg diários de fluconazol, o mesmo não afetou os níveis de ciclosporina em pacientes com
transplante de medula óssea. Recomenda-se, portanto, uma monitoração das
concentrações de ciclosporina em pacientes que estejam recebendo fluconazol.
– hidroclorotiazida: em um estudo de interação farmacocinética, a co-administração de
doses múltiplas de hidroclorotiazida em voluntários sadios que estavam recebendo
fluconazol aumentou a concentração plasmática deste último fármaco em 40%. Esta
alteração não deve implicar em mudança do regime posológico de fluconazol em pacientes
que estejam recebendo também diuréticos, porém o prescritor deve ter em mente essas
considerações.
– contraceptivos orais: três estudos de farmacocinética com um contraceptivo oral
combinado foram realizados utilizando doses múltiplas de fluconazol. Não foram observados
efeitos relevantes nos níveis de hormônio no estudo com doses diárias de 50 mg de
fluconazol, enquanto que em doses diárias de 200 mg as AUCs (áreas sob a curva) de
etinilestradiol e levonorgestrel foram aumentadas em 40% e 24% respectivamente. Em um
estudo de fluconazol em dose única semanal de 300 mg, a AUC de etinilestradiol e
noretindrona aumentou em 24% e 13%, respectivamente. Assim, é improvável que o uso de
doses múltiplas de fluconazol nestas doses possa ter efeito na eficácia do contraceptivo oral
combinado.
– fenitoína: a administração concomitante de fluconazol e fenitoína pode aumentar os níveis
deste último fármaco para um grau clinicamente significante. Se for necessário administrar
ambos os fármacos concomitantemente, os níveis de fenitoína devem ser monitorados e a
dose ajustada para manter os níveis terapêuticos.
– rifabutina: existem relatos de que há interação quando o fluconazol é administrado
concomitantemente com a rifabutina, levando a um aumento nos níveis séricos desta última.
Existem relatos de uveíte em pacientes nos quais a rifabutina e o fluconazol estavam sendo
co-administrados. Pacientes recebendo ambos os fármacos concomitantemente devem ser
cuidadosamente monitorados.
– rifampicina: a administração de fluconazol concomitantemente com a rifampicina resultou
em uma redução de 25% na AUC e de 20% na meia-vida de fluconazol. Em pacientes que
estejam recebendo terapia concomitante à rifampicina, deve ser considerado um aumento
da dose de fluconazol.
– sulfoniluréias: o fluconazol demonstrou prolongar a meia-vida plasmática de sulfoniluréias
orais (clorpropamida, glibenclamida, glipizídeos e tolbutamida) quando administrado
concomitantemente às mesmas em voluntários sadios. O fluconazol e sulfoniluréias orais
podem ser co-administrados a pacientes diabéticos, porém deve ser considerada a
possibilidade de episódios de hipoglicemia.
– tacrolimo: existem relatos de que há interação quando o fluconazol é administrado
concomitantemente com tacrolimo, levando a um aumento nos níveis séricos deste último.
Existem relatos de nefrotoxicidade em pacientes nos quais o tacrolimo e fluconazol estavam
sendo co-administrados. Pacientes recebendo ambos os fármacos concomitantemente
devem ser cuidadosamente monitorados.
– terfenadina: foram realizados estudos de interação devido à ocorrência de graves
arritmias secundárias ao prolongamento do intervalo QTc em pacientes recebendo
antifúngicos azólicos em associação com terfenadina. Um estudo demonstrou que doses de
fluconazol de 200 mg diários não prolongam o intervalo QTc. Um outro estudo com doses
diárias de fluconazol de 400 mg e 800 mg, demonstrou que a administração deste em doses
de 400 mg ou mais aumenta significativamente os níveis plasmáticos de terfenadina,
quando são administrados concomitantemente. É contra-indicado o uso combinado de
fluconazol em doses de 400 mg ou mais com terfenadina (vide “Contra-Indicações”). A coadministração
de fluconazol, em doses menores que 400 mg por dia, com terfenadina deve
ser cuidadosamente monitorada.
– teofilina: em um estudo de interação placebo-controlado, a administração de 200 mg
diários de fluconazol durante 14 dias resultou numa redução de 18% na média da taxa do
clearance plasmático de teofilina. Pacientes que estejam recebendo altas doses de teofilina,
ou que estejam sob risco elevado de toxicidade à teofilina, devem ser observados quanto
aos sinais de toxicidade à mesma enquanto estiverem recebendo fluconazol. Se houver
aparecimento de sinais de toxicidade, deverá ser instituída mudança na terapia.
– zidovudina: dois estudos cinéticos resultaram em aumento dos níveis de zidovudina,
provavelmente causado pela diminuição da conversão desta em seu principal metabólito.
Um estudo determinou os níveis de zidovudina em pacientes portadores do vírus HIV antes
e depois da administração de 200 mg diários de fluconazol por 15 dias. Houve um aumento
significativo na AUC de zidovudina (20%). Um outro estudo randomizado, em 2 períodos e
cruzado com 2 grupos de tratamento, avaliou os níveis deste fármaco em pacientes
infectados pelo HIV. Em 2 ocasiões, com intervalo de 21 dias, os pacientes receberam 200
mg de zidovudina a cada 8 horas com ou sem 400 mg diários de fluconazol por 7 dias. A
AUC de zidovudina aumentou significativamente (74%) durante a co-administração com
fluconazol. Os pacientes recebendo esta combinação devem ser monitorados devido ao
desenvolvimento de reações adversas relacionadas à zidovudina.
O uso de fluconazol em pacientes recebendo concomitantemente astemizol ou outros
medicamentos metabolizados pelo sistema do citocromo P450, pode ser associado a
elevações nos níveis séricos desses fármacos. Na ausência de uma informação definitiva,
deve-se ter cuidado quando o fluconazol for co-administrado. Os pacientes devem ser
cuidadosamente monitorados.
Estudos de interação demonstraram que quando fluconazol é administrado por via oral
concomitantemente com alimentos, cimetidina, antiácidos ou após irradiação corporal total
devido a transplante de medula óssea, não ocorre alteração clinicamente significativa na
absorção deste agente.
Deve-se considerar que, embora estudos de interações medicamentosas com outros
fármacos não tenham sido realizados, tais interações podem ocorrer.

 

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Zoltec® (fluconazol) geralmente é bem tolerado.
Os efeitos indesejáveis mais comumente observados durante os estudos clínicos e
associados ao Zoltec® são:
Sistema nervoso: cefaléia;
Gastrintestinal: dor abdominal, diarréia, flatulência, náusea;
Hepatobiliar: toxicidade hepática incluindo casos raros de fatalidades, elevação dos níveis
de fosfatase alcalina, bilirrubina, TGO e TGP;
Pele e tecido subcutâneo: rash;
Em alguns pacientes, particularmente aqueles com enfermidades de base graves, tais como
AIDS e câncer, foram observadas alterações nos resultados dos testes das funções
hematológica e renal e anormalidades hepáticas (vide “Advertências”) durante o tratamento
com fluconazol e agentes comparativos; entretanto o significado clínico e a relação com o
tratamento são incertos.
Além disso, os seguintes efeitos indesejáveis ocorreram durante o período póscomercialização:
Sangüíneo e linfático: leucopenia incluindo neutropenia, agranulocitose, trombocitopenia;
Sistema imunológico: anafilaxia incluindo angioedema, edema facial, prurido, urticária;
Metabólico e nutricional: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, hipocalemia;
Sistema Nervoso: tontura, convulsões, distúrbio de paladar;
Cardíaco: prolongamento do intervalo QT, torsade de pointes (vide “Advertências”);
Gastrintestinal: dispepsia, vômito;
Hepatobiliar: insuficiência hepática, hepatite, necrose hepatocelular, icterícia;
Pele e tecido subcutâneo: alopecia, distúrbios esfoliativos da pele incluindo síndrome de
Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica.

 

SUPERDOSE
Foram relatados casos de superdose com fluconazol. Em um dos casos, um paciente de 42
anos infectado com o vírus da imunodeficiência humana apresentou alucinações e exibiu um
comportamento paranóico após a ingestão relatada de 8.200 mg de fluconazol. O paciente
foi hospitalizado e sua condição foi resolvida em 48 horas.
Quando ocorrer superdose, o tratamento sintomático pode ser adotado, incluindo se
necessário, medidas de suporte e lavagem gástrica. O fluconazol é amplamente excretado
na urina; a diurese forçada deve aumentar a taxa de eliminação. Uma sessão de
hemodiálise de 3 horas diminui os níveis plasmáticos em aproximadamente 50%.

 

ARMAZENAGEM
Zoltec® (fluconazol) cápsulas deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e
30oC), protegido da luz e umidade.
Zoltec® solução para infusão intravenosa apresentado em bolsas plásticas (Sistema
Viaflex), deve ser mantido em temperatura entre 5 e 25°C. A infusão não deve ser
congelada ou exposta a calor excessivo (vide “Modo de Usar e Cuidados de Conservação
Depois de Aberto”).
O prazo de validade está indicado na embalagem externa.

PARTE IV
DIZERES LEGAIS
MS – 1.0216.0044
Farmacêutica Responsável: Raquel Oppermann – CRF-SP nº 36144
Cápsulas
Produto fabricado e embalado por:
Laboratórios Pfizer Ltda.
Guarulhos – SP
Solução para Infusão Intravenosa Sistema Viaflex
Produto fabricado e embalado por:
Baxter Hospitalar Ltda.
São Paulo – SP
Distribuído por:
LABORATÓRIOS PFIZER LTDA.
Av. Monteiro Lobato, 2.270
CEP 07190-001 – Guarulhos – SP
CNPJ nº 46.070.868/0001-69
Indústria Brasileira.
Sistema Viaflex – Marca Registrada de Baxter International Inc.
Fale Pfizer: 0800-16-7575
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Solução para Infusão Intravenosa: USO RESTRITO A HOSPITAIS
ZTC06(140)