Bula do Remotiv (Antidepressivo)

Bula do REMOTIV:
Hypericum perforatum L.
Extrato ZE 117

 

MEDICAMENTO FITOTERÁPICO
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimidos revestidos em blísteres de 20
USO ADULTO
USO ORAL

 

COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido revestido contém 250 mg de extrato seco ZE 117 de Hypericum
perforatum L. Excipientes: celulose microcristalina, lactose, macrogol, estearato de
magnésio, propilenoglicol e opadry OY-22963 (composto por hipromelose, dióxido de
titânio, macrogol e óxido de ferro).

 

Correspondência em marcador:
O extrato seco de REMOTIV está padronizado em 0,20% de hipericina total.
QUANTIDADE DE UNIDADES:
Contém 20 comprimidos revestidos

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
– Como este medicamento funciona?
REMOTIV atua no sistema nervoso central de forma a promover uma
melhora no perfil de transmissão dos impulsos nervosos. É um
medicamento destinado ao tratamento da depressão leve a moderada. Seus
efeitos aparecem após 10 a 14 dias de tratamento.

 

– Por que este medicamento foi indicado?
REMOTIV foi indicado porque provavelmente seu médico fez um
diagnóstico de depressão leve a moderada.

 

– Quando não devo usar este medicamento?
O medicamento é contra-indicado a pessoas com alergia ou hipersensibilidade
conhecida a qualquer componente de REMOTIV.
Este medicamento é contra-indicado durante a gravidez e a amamentação.
Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento
ou após o seu término e também se estiver amamentando.
Você também não deve utilizar este medicamento se tem histórico de
fotossensibilidade ao Hypericum. Você deve utilizar com cautela se tem
histórico de fotossensibilidade a outros medicamentos, evitando expor-se
ao sol.
REMOTIV só deve ser utilizado em crianças sob orientação médica.
Categoria de risco na gravidez C: as informações clínicas acerca do uso de
REMOTIV durante a gravidez e a lactação são insuficientes.

 

– Quando a administração de REMOTIV requer cautela?
Se você estiver em uso de qualquer outro medicamento deve informar ao seu
médico, especialmente se estiver utilizando contraceptivo oral, anticoagulante,
outros antidepressivos ou antiretrovirais. Isso porque pode haver interação
medicamentosa, podendo prejudicar seu tratamento ou precipitar o aparecimento
de reações adversas. Portanto, sempre informe seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Não há necessidade de ajuste de doses em pacientes idosos.

 

ESTE MEDICAMENTO NÃO DEVE SER UTILIZADO DURANTE A GESTAÇÃO
OU AMAMENTAÇÃO SEM ORIENTAÇÃO MÉDICA.

 

– REMOTIV pode ser utilizado por períodos prolongados?
Sim. REMOTIV pode ser usado por períodos prolongados a critério médico (com
base na resposta terapêutica), uma vez que o tratamento da depressão requer de
semanas a meses de tratamento.

 

– O que pode ocorrer se utilizar o medicamento por uma via de administração
não-recomendada?
REMOTIV deve ser tomado por via oral. Não há garantia de eficácia se o
produto for utilizado por outras vias de administração.

 

– REMOTIV pode ser utilizado com outros medicamentos?
Seu médico deve orientá-lo sobre o uso concomitante com outros medicamentos.
Se você estiver em uso de qualquer outro medicamento deve informar ao seu
médico, especialmente se estiver utilizando contraceptivo oral, anticoagulante,
outros antidepressivos ou antiretrovirais. Isso porque pode haver interação
medicamentosa, podendo prejudicar seu tratamento ou precipitar o aparecimento
de reações adversas. Portanto, sempre informe seu médico sobre qualquer
medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
– Durante o tratamento com REMOTIV pode-se tomar bebidas alcoólicas?
O uso concomitante de REMOTIV com bebidas alcoólicas não potencializa ou
modifica os efeitos do medicamento.

 

INFORME AO MÉDICO O APARECIMENTO DE REAÇÕES INDESEJÁVEIS.
INFORME AO SEU MÉDICO SE VOCÊ ESTÁ FAZENDO USO DE ALGUM
OUTRO MEDICAMENTO.

 

NÃO USE MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO.

PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE.

 

– Como devo usar este medicamento?
Os comprimidos revestidos de REMOTIV apresentam-se na cor amarela,
de formato redondo.
A dose recomendada é de dois a cinco comprimidos ao dia, divididos em duas
tomadas diárias, de preferência uma de manhã e outra à noite, ou conforme
orientação médica. Os comprimidos revestidos devem ser ingeridos inteiros,
com um pouco de líquido, durante ou após as refeições.
Este medicamento é indicado para adultos e crianças maiores de 12 anos.

 

SIGA A ORIENTAÇÃO DE SEU MÉDICO, RESPEITANDO SEMPRE OS
HORÁRIOS, AS DOSES E A DURAÇÃO DO TRATAMENTO.
NÃO INTERROMPA O TRATAMENTO SEM O CONHECIMENTO DO SEU
MÉDICO.
NÃO USE O MEDICAMENTO COM O PRAZO DE VALIDADE VENCIDO. ANTES
DE USAR OBSERVE O ASPECTO DO MEDICAMENTO.
ESTE MEDICAMENTO NÃO PODE SER PARTIDO OU MASTIGADO.

 

– Quais os males que este medicamento pode causar?
As reações adversas mais comuns são distúrbios gastrintestinais,
como diarréia, vômitos, náuseas, constipação intestinal e dor de estômago,
além de cansaço e nervosismo. Também podem ocorrer boca seca,
alterações da pele (coceira na pele, pele vermelha e inchada, descamação,
irritação), inchaço, fotossensibilidade (pele mais sensível ao sol), fadiga,
formigamento, ansiedade.
Este medicamento pode elevar os níveis sanguíneos do TSH e precipitar o
hipotiroidismo.
O tratamento com doses muito altas, acima das doses recomendadas, pode
causar fotossensibilização, isto é, reações de sensibilidade da pele à luz
solar. Estas reações incluem erupção da pele, coceira e vermelhidão
e aparecem 24 horas após a exposição à luz ultravioleta. Neste caso,
o tratamento consiste em evitar a exposição à luz. Informe ao seu médico o
aparecimento de reações desagradáveis.

 

– O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de
uma só vez?
As reações adversas que podem ocorrer na ingestão de grandes
quantidades de REMOTIV não são conhecidas. Neste caso, procure
imediatamente seu médico ou dirija-se a um Pronto Socorro, informando a
quantidade ingerida, horário da ingestão e os sintomas, e evite exposição ao
sol por um período de pelo menos uma semana.
– Onde e como devo guardar este medicamento?
REMOTIV deve ser armazenado em sua embalagem original até sua total
utilização. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15-30°C), ao
abrigo da luz e umidade.
O prazo de validade é de 36 meses a contar da data de sua fabricação indicada
na embalagem do produto. Ao utilizar o medicamento, confira sempre o prazo de
validade. Nunca use medicamento com prazo de validade vencido. Além de não
obter o efeito desejado, as substâncias podem estar alteradas e causar
prejuízo para a sua saúde.

 

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS
CRIANÇAS

 

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS:
Farmacodinâmica
Diversos grupos de produtos naturais bioativos foram identificados a
partir do Hypericum. Os principais grupos de constituintes bioativos dos extratos
secos de Hypericum são: fenilpropanos (incluindo ácidos clorogênico e caféico),
glicosídeos flavonóides (incluindo quercetina, hiperosídeo ou hiperina, rutina
e isoquercitrina), biflavonas (amentoflavona), proantocianidinas e taninos,
xantonas, floroglicinóis (hiperforina), aminoácidos (GABA) e naftodiantronas (isto
é, hipericina). Estes constituintes estão presentes em quantidades diferentes nos
extratos de Hypericum e não está totalmente estabelecido quais os constituintes
que são responsáveis pelos efeitos terapêuticos dos vários extratos de
Hypericum. Embora os efeitos farmacológicos desses diversos constituintes
tenham sido descritos, é bem provável que alguns deles não contribuam (ou o
façam de forma limitada) para o(s) mecanismo(s) responsável(eis) pelo efeito
antidepressivo dos extratos de Hypericum.
No entanto, parece que alguns constituintes dos extratos de Hypericum (cujos
candidatos mais prováveis são as naftodiantronas, como a hipericina, os
floroglicinóis, como a hiperforina, e determinados flavonóides) possuem
propriedades bioquímicas bastante similares às propriedades dos compostos dos
antidepressivos clássicos, como os tricíclicos, inibidores de MAO e inibidores
seletivos da recaptação de serotonina e/ou noradrenalina. Na verdade, como
ocorre com os extratos de Hypericum, a inibição das enzimas catabólicas
MAO-A e COMT e a inibição da recaptação neuronal de neurotransmissores
aminérgicos, como serotonina, noradrenalina e dopamina, foi comprovada com
alguns desses constituintes.
Suspeitava-se inicialmente que a inibição de MAO-A fosse o mecanismo
responsável pelas propriedades antidepressivas do extrato de Hypericum, e
numerosos autores investigaram os efeitos inibitórios da MAO-A de vários
constituintes do Hypericum. Ainda que vários autores tenham afirmado que
as naftodiantronas, como a hipericina, os flavonóides, como quercetina e
quercitrina, e as xantonas, como a tetraidroxantona, são capazes de inibir a
MAO-A, isso ocorre em concentrações muito elevadas para terem relevância
terapêutica (com a possível exceção dos flavonóides). Esses achados
questionam mais uma vez se a inibição da MAO-A é responsável pelos efeitos
antidepressivos do extrato de Hypericum, e em caso positivo, qual componente
é responsável por esse efeito.
Comprovou-se que a amentoflavona, porém não a hipericina, liga-se com alta
afinidade aos receptores benzodiazepínicos, ampliando o achado inicial de
Nielsen et al. A afinidade da amentoflavona por esse receptor é cerca de dez
vezes maior que a encontrada com o extrato de Hypericum. Outros constituintes
do extrato, como quercetina, rutina e hiperosídeo, não mostram a mesma
afinidade alta pelos receptores benzodiazepínicos, como a que se obtém com a
amentoflavona, sugerindo que o constituinte responsável pela ligação do extrato
de Hypericum aos receptores de benzodiazepina é, provavelmente, a
amentoflavona.
Recentemente, relatou-se que um floroglicinol, a hiperforina, era capaz de inibir
a recaptação de serotonina in vitro. Além disso, Müller (1997) relatou que a
hiperforina inibe não só a recaptação de serotonina, mas também a de
noradrenalina, dopamina, GABA e levo-glutamato. De acordo com Müller, esse
fenômeno ocorre em concentrações que não só não se ligam a carreadores
de proteínas mas também são inferiores àquelas em que a hipericina
afeta MAO-A/B. Portanto, ele formulou uma hipótese, ainda não totalmente
confirmada, de que a hiperforina é um constituinte ativo do extrato de Hypericum
e, possivelmente, relevante em termos terapêuticos.
Ainda que outros constituintes do extrato, como fenilpropanos, xantonas,
proantocianidinas, taninos, óleo essencial e aminoácidos tenham propriedades farmacológicas,
não é provável que esses efeitos contribuam de modo
significativo para as propriedades antidepressivas do extrato de Hypericum, pois
esses efeitos farmacológicos ocorrem apenas em concentrações mais altas,
que provavelmente não são atingidas com a administração oral do extrato.
Resumindo, parece justificável concluir que os efeitos terapêuticos do extrato de
Hypericum devem-se à combinação de efeitos bioquímicos múltiplos, produzidos,
em extensão variável, por diferentes constituintes biologicamente ativos do
extrato, como a hipericina, a rutina, a mentoflavona e a hiperforina.

 

Farmacocinética
Como o extrato de Hypericum contém diversos componentes, faz-se necessária a
determinação de um marcador para avaliar sua farmacocinética. Esse marcador é
a hipericina, uma naftodiantrona que, juntamente com a pseudo-hipericina,
é responsável pela maior parte do conteúdo total de hipericina no extrato.
A quantidade total de hipericina é padronizada para garantir a fabricação e a
qualidade uniformes.
Até recentemente, a hipericina era considerada o princípio ativo do extrato,
mas agora, é usada apenas como marcador para caracterizar a qualidade
farmacêutica do extrato. Também é útil como meio para avaliar a farmacocinética
de preparações como o REMOTIV, pois a hipericina torna-se sistemicamente
disponível depois da administração de várias formulações contendo extratos de
Hypericum.
Assim, as investigações farmacocinéticas utilizam a hipericina como a
principal substância para caracterizar a biodisponibilidade do Hypericum.
A biodisponibilidade após a administração oral é de aproximadamente 14%.
As investigações sobre equilíbrio de massa em camundongos, usando a
hipericina marcada com 14C, resultou na detecção de quantidades significantes
de radioatividade em todos os órgãos importantes, inclusive o tecido encefálico.
A meia-vida de eliminação terminal da hipericina é de aproximadamente 30 a
50 horas, independente da dose ou da via de administração. Os dados sobre
doses múltiplas não indicam acúmulo indevido além do estado de equilíbrio.
A farmacocinética de absorção e eliminação da hipericina é linear.
Não se verificam alterações na variância populacional de Cmax e AUC da
hipericina após a normalização com o peso corporal. Além disso, as
concentrações plasmáticas de hipericina em homens, mulheres e idosos não
indicam diferenças relevantes das encontradas nos voluntários jovens do sexo
masculino.
Um estudo clínico-farmacológico, adequadamente elaborado, analisou a
proporcionalidade de dose após a administração de 1 comprimido revestido de
250 mg e 2 comprimidos revestidos de 250 mg de REMOTIV. Demonstrou-se o
comportamento proporcional à dose de hipericina nos parâmetros AUC e Cmax,
depois da administração de um ou dois comprimidos de REMOTIV.
O comportamento mostrou-se independente da dose para o intervalo entre as
mudanças de variáveis, tmax e meia-vida terminal, apoiando ainda mais a
linearidade da farmacocinética da hipericina após a administração de REMOTIV.
As propriedades farmacodinâmicas e farmacocinéticas, assim como a segurança
e a tolerabilidade de REMOTIV, foram investigadas em um ensaio clínico de Fase I
com 12 voluntários sadios que utilizaram o produto por 43 dias. Apesar da meia-vida
longa da hipericina, não houve efeito de acúmulo de dose no estudo de steady-state.
Sua farmacocinética é linear, com absorção e eliminação tempo-independente.

 

RESULTADOS DE EFICÁCIA:
Estudos clínicos com Hypericum
No total, nove estudos da literatura foram considerados como evidência
principal de eficácia e segurança do Hypericum no tratamento de
sintomas de estados depressivos leves a moderados. Todos esses
estudos foram randomizados, duplo-cegos e com um grupo de controle com
placebo ou antidepressivo tricíclico. A duração do tratamento foi de 4 a 6
semanas e 1.045 pacientes foram arrolados.
Os resultados destes estudos demonstram que o Hypericum é superior ao
placebo no tratamento da depressão leve a moderada. Usando a Escala de
Depressão de Hamilton (HAMD) como principal instrumento de análise
de eficácia, o Hypericum mostrou-se superior ao placebo em todos os estudos
mencionados. É importante salientar que os índices de resposta ao tratamento
foram padronizados no decorrer de todos os estudos principais como contagem
final da HAMD < 10, ou como diminuição no score total de pelo menos 50% em
relação ao basal. O Hypericum também foi superior ao placebo com relação
aos índices de resposta em todos os estudos controlados com placebo.
Os resultados dos estudos controlados com placebo demonstram que o
Hypericum é significativamente superior ao placebo, quando se comparam os
escores totais HAMD ou os índices de resposta (com base nas mudanças
relativas dos escores HAMD).
Com relação aos estudos controlados com antidepressivos tricíclicos,
não houve superioridade clara do Hypericum sobre estes antidepressivos
no decorrer de todos os estudos, como ocorreu com o placebo. Na maioria dos
estudos, os dois grupos de tratamento foram comparáveis, mas em alguns
estudos houve evidência de eficácia superior dos antidepressivos tricíclicos ou
uma tendência para esse efeito. A dedução mais importante destes estudos é que
poder-se-ia esperar que os antidepressivos tricíclicos fossem significativamente
superiores ao Hypericum no tratamento da doença depressiva. Contudo,
a evidência mostra que o Hypericum é tão eficaz quanto os antidepressivos
tricíclicos para a maioria dos pacientes com depressão leve a moderada.
Verificou-se ainda que os efeitos do Hypericum são relativamente reproduzíveis.
Os escores HAMD finais, considerando todos os estudos principais, tendem a
ficar na faixa de 8-10. Os índices de resposta no decorrer de todos os estudos
principais também são estáveis, na faixa de 50-60%.

 

Estudos clínicos com REMOTIV
A eficácia e a segurança de REMOTIV foram definitivamente verificadas no
tratamento da depressão leve a moderada a partir dos resultados de 4 ensaios
clínicos, mostrando superioridade em relação ao placebo e não-inferioridade
em relação ao antidepressivo tricíclico imipramina e ao inibidor seletivo da
recaptação da serotonina, a fluoxetina. REMOTIV também demonstrou eficácia
e segurança no tratamento da depressão leve a moderada em ensaio clínico
com duração de um ano.
O primeiro deles foi desenvolvido por Schrader e col e realizado de acordo
com metodologia rigorosa e desenho consistente. Este estudo utilizou os
mesmos critérios aplicados a todos os estudos principais da literatura e pode
ser considerado como metodologicamente bem fundamentado. REMOTIV foi
significativamente superior ao placebo com relação ao escore HAMD total, nos
três itens da escala CGI e na auto-análise do paciente em uma escala de
analogia visual validada. Os índices de resposta (mesma definição que nos
estudos mencionados com Hypericum) foram de 56% para o REMOTIV e 15%
para o placebo.
Woelk comparou a eficácia e a tolerabilidade do REMOTIV 500 mg ao dia com a
da imipramina 150 mg ao dia em 324 pacientes com depressão leve a moderada.
O estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com duração de 6 semanas.
O desfecho primário foi a melhora dos pacientes segundo Hamilton Depression
Scale, e os secundários foram Clinical Global Impression e Patients Global
Impression Scale. Os resultados apontaram para a equivalência terapêutica
altamente significante (p<0,001) entre os dois tratamentos, com nenhuma
diferença estatística entre os grupos. Os participantes do estudo toleraram melhor
o REMOTIV do que a imipramina.
Schrader comparou a eficácia e a tolerabilidade do REMOTIV 500 mg ao dia
com a da fluoxetina 20 mg ao dia em 240 pacientes com depressão leve a
moderada. O estudo foi randomizado, duplo-cego, multicêntrico, com duração de
6 semanas. O desfecho primário foi a melhora dos pacientes segundo Hamilton
Depression Scale, e os secundários foram Clinical Global Impression e Patients
Global Impression Scale. O tratamento tanto com REMOTIV quanto com a
fluoxetina por 6 semanas reduziu significativamente os escores na HAMD em
ambos os grupos. Os tratamentos demonstraram equivalência terapêutica entre
si em todos os efeitos antidepressivos, porém o percentual de resposta para o
REMOTIV foi significativamente maior (p=0,005) do que para a fluoxetina (60%
vs 40%, respectivamente). A tolerabilidade foi bem maior no grupo que recebeu
REMOTIV, com 72% dos efeitos colaterais verificados no grupo da fluoxetina.
Um estudo de longo termo com REMOTIV no tratamento da depressão
foi realizado por Woelk e col. O estudo teve a duração de um ano, foi aberto,
multicêntrico e não controlado, com a participação de 440 pacientes.
A dose utilizada foi de 500 mg ao dia. Os critérios de segurança e tolerabilidade
foram os desfechos primários do estudo, sendo o secundário a escala HAMD.
Os eventos adversos apresentados pelos pacientes foram essencialmente os
mesmos observados nos estudos de curta duração. Não houve eventos
adversos maiores ou diferenças em relação à segurança entre pacientes
idosos (maiores de 60 anos) e não-idosos. Os principais órgãos-alvo para as
reações adversas foram a pele e o sistema gastrintestinal.
Os resultados acima são importantes na medida em que demonstram
conclusivamente que a eficácia de fármacos é mais claramente demonstrada em
estudos com desenhos adequados e controlados. É importante ressaltar que os
resultados obtidos com REMOTIV são comparáveis aos obtidos da
literatura. O escore HAMD final (10) está dentro da faixa observada nos
principais estudos. O índice de respostas (56%) também é coerente com o
obtido nestes estudos (variação 50-60%). Assim, este ensaio gerou resultados
altamente comparáveis aos da literatura. A adequação do desenho e a
consistência da metodologia confirma que o REMOTIV (Hypericum) é superior ao
placebo no alívio dos sintomas da doença depressiva de grau leve a moderado.
A eficácia e a tolerabilidade de REMOTIV foram também confirmadas em outro
estudo de observação clínica.
Em outro ensaio clínico com REMOTIV, Méier e col avaliaram uma
população com sintomas depressivos atípicos leves a moderados. Embora o
tamanho da amostra fosse grande (n = 170), aproximadamente só a metade dos
pacientes foi submetida à escala HAMD. O período de tratamento foi um pouco
flexível, de modo que a duração do tratamento é descrita como uma média
de dias de tratamento. O ponto fraco deste estudo é que ele não foi duplo-cego e
não teve grupo de controle, o que pode ter comprometido a objetividade das avaliações.
Contudo, os autores realizaram uma análise bastante detalhada
dos sintomas de depressão. No total, 837 sintomas de 163 pacientes foram
registrados e agrupados em uma lista de 22, que foi, então, utilizada como
ferramenta para a análise do progresso dos pacientes. Houve forte indicação de
que o tratamento com REMOTIV melhorou a média de gravidade dos sintomas
depressivos, mas a falta de um grupo de controle torna difícil avaliar a magnitude
desse efeito com relação à variabilidade da história natural da depressão.
O estudo mais antigo realizado com REMOTIV foi o de König, conduzido em 49
consultórios de clínica geral e coordenado em ambiente acadêmico. A hipótese
do estudo era que o grupo ativo atingiria melhora de 40% na principal escala
usada (escala de auto-avaliação do bem estar – escore Bf-S), enquanto o grupo
do placebo atingiria 20% de melhora. Os resultados mostraram que o grupo
ativo atingiu a melhora planejada. No entanto, a resposta do grupo placebo foi
incomumente alta, quase o dobro da esperada (38,5% de melhora real contra
20% esperados). O autor tentou explicar, na dissertação, os motivos pelos quais
a resposta do placebo foi tão alta. Entretanto, da perspectiva metodológica,
a resposta atingida pelo grupo de controle é inaceitável no contexto de uma
experiência bem controlada e o estudo é mencionado aqui apenas a título de
apresentação da totalidade dos estudos realizados. Portanto, os resultados
deste estudo não permitem uma interpretação significativa.
Tendo em vista a importância das interações medicamentosas com Hypericum,
muito discutidas atualmente, dois estudos clínicos com REMOTIV foram
realizados para investigar a potencial interação com a digoxina e com um
contraceptivo oral. O racional para a realização destes estudos é que REMOTIV é
composto por um extrato com baixíssimas concentrações de hiperforina (menos
de 2 mg/dia), o alcalóide responsável pela maioria das interações,
atuando através da indução da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450.
O efeito de REMOTIV na farmacocinética de um contraceptivo oral, composto
por etinilestradiol e 3-cetodesogestrel, foi investigado. Dezesseis mulheres
saudáveis, usuárias do contraceptivo de baixa dose por pelo menos 3 meses,
participaram do estudo. Os dados farmacocinéticos (AUC, Cmax, t1/2) do
contraceptivo, assim como as atividades das enzimas CYP2D6, CYP2C19 e
CYP3A4, foram medidos no dia anterior e após um período de uso do REMOTIV
de 14 dias (500 mg/dia). Nenhum dos parâmetros estudados sofreu qualquer alteração
significativa ao final do período de uso do produto.
Em outro estudo clínico com 22 voluntários sadios, foi demonstrado que
REMOTIV, na dose de 500 mg/dia, não influencia os níveis plasmáticos de
digoxina durante um período de 14 dias de co-medicação. Neste estudo, foi
utilizado um medicamento-controle positivo, o extrato padronizado de Hypericum
LI 160, rico em hiperforina, na dose de 900 mg/dia. Neste grupo, houve redução
de 19% nos níveis séricos de digoxina e de 27% na área sob a curva (AUC).

 

Outros resultados
Sabe-se que o extrato de Hypericum apresenta excelente tolerabilidade.
Contudo, a possibilidade de ocorrência de fotossensibilidade com doses bastante
elevadas está bem documentada. Esse efeito foi intensamente investigado e
comprovou-se que é relacionado com a dose administrada. Um estudo com doses
simples e múltiplas, em mais de 60 voluntários sadios, demonstrou que não há
expressão desse efeito com doses de até 1800 mg de extrato de Hypericum por
dia, o que está bem acima da dose recomendada para a depressão leve a
moderada (500 mg). No entanto, existe a possibilidade de fotossensibilização com
doses muito altas e isso deve ser refletido quando da prescrição.
Não há efeito sedativo nos testes de tempo de reação, de modo que não há
diminuição da capacidade de dirigir veículos nem de operar máquinas.
Além disso, não há diminuição da capacidade cognitiva quando o Hypericum é
administrado concomitantemente ao álcool.
Os efeitos sobre os potenciais evocados visuais e auditivos, sobre o tempo de
aparecimento ou a quantidade da fase REM do sono, e os efeitos sobre as
atividades teta (j) e alfa (a) no EEG sugerem que alguns efeitos sobre o SNC são
similares aos documentados para os antidepressivos sintéticos, ainda que a
sedação não ocorra.

 

INDICAÇÕES:
REMOTIV está indicado para o tratamento da depressão leve a moderada.

 

CONTRA-INDICAÇÕES:
Este medicamento é contra-indicado em casos de hipersensibilidade a
quaisquer dos componentes de sua formulação. Está também contraindicado
em casos de conhecida fotossensibilidade ao Hypericum.

 

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO:
Os comprimidos revestidos de REMOTIV devem ser ingeridos inteiros, com um
pouco de líquido, durante ou após as refeições. REMOTIV deve ser armazenado
em sua embalagem original até sua total utilização. Conservar em temperatura
ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), ao abrigo da luz e umidade.

 

POSOLOGIA:
Adultos – A dose recomendada é de dois a cinco comprimidos ao dia, divididos
em duas tomadas diárias, de preferência uma de manhã e outra à noite, ou
conforme orientação médica. Os comprimidos devem ser ingeridos inteiros, com
um pouco de líquido, durante ou após as refeições.
Os efeitos antidepressivos de REMOTIV evidenciam-se, em geral, após 10 a 14
dias de tratamento. Recomenda-se o tratamento durante 4 a 6 semanas.
A continuidade do tratamento além desse período deverá ser julgada a critério
médico, com base na resposta terapêutica.
Este medicamento é indicado para adultos e crianças maiores de 12 anos.

 

ADVERTÊNCIAS:
Embora o extrato seco de Hypericum perforatum já venha sendo utilizado
em pacientes por muitos anos, não há dados específicos de segurança
sobre sua utilização em pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Portanto, REMOTIV deve ser utilizado com cautela nesses pacientes.
Doses muito altas do extrato seco de Hypericum perforatum podem
causar fotossensibilização. Contudo, não há relatos de fotossensibilização
com o uso das doses recomendadas. Pacientes com história prévia de
fotossensibilização a outros fármacos devem evitar se expor ao sol na
vigência do tratamento com REMOTIV.
O uso concomitante do Hypericum com medicamentos metabolizados pelo
citocromo P450 3A4, 1A2 e 2E1 pode resultar em redução dos níveis séricos
destas drogas e subseqüente perda da efetividade do tratamento (vide item
“Interações medicamentosas”). No entanto, o extrato de REMOTIV é pobre
em hiperforina (menos de 2 mg/dia), o alcalóide responsável pela maioria
das interações, atuando através da indução da isoenzima CYP3A4 do
citocromo P450. Desta maneira, a chance de interação medicamentosa
de REMOTIV com as drogas metabolizadas por estas vias enzimáticas
hepáticas é bem menor, quando comparada a outros extratos de Hypericum
ricos em hiperforina.
Gravidez: Hypericum pertence à categoria de risco C, segundo Briggs e col.
As informações clínicas acerca do uso de REMOTIV durante a gravidez e a
lactação são insuficientes. O Hypericum demonstrou leve ação ocitócica in
vitro. Tem sido listada em algumas referências como estimulante uterino e
como abortivo.
Há sugestão na literatura, ainda não comprovada, de que o Hypericum
teria um potencial genotóxico e mutagênico para o esperma humano.
REMOTIV só deve ser utilizado em crianças sob orientação médica.
REMOTIV não afeta a capacidade de dirigir veículos ou de operar máquinas.

 

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO:
Não há necessidade de ajuste de dose para idosos ou de outras
recomendações especiais para este grupo. Embora o extrato seco de
Hypericum perforatum já venha sendo utilizado em pacientes por muitos
anos, não há dados específicos de segurança sobre sua utilização em
pacientes com insuficiência renal ou hepática.
Portanto, REMOTIV deve ser utilizado com cautela nesses pacientes.
REMOTIV só deve ser utilizado em crianças sob orientação médica.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
O uso concomitante do Hypericum com medicamentos metabolizados pelo
citocromo P450 3 A4, 1 A2 e 2E1 pode resultar em redução dos níveis séricos
destas drogas e subseqüente perda da efetividade do tratamento.
No entanto, o extrato de REMOTIV é pobre em hiperforina (menos de 2
mg/dia), o alcalóide responsável pela maioria das interações, atuando
através da indução da isoenzima CYP3A4 do citocromo P450. Desta
maneira, a chance de interação medicamentosa de REMOTIV com as drogas
metabolizadas por estas vias enzimáticas hepáticas é bem menor, quando
comparada a outros extratos de Hypericum ricos em hiperforina.
As possibilidades de interação são as seguintes:
– Redução da eficácia do medicamento concomitante: ansacrina,
anticoagulantes orais, barbituratos, benzodiazepínicos, betabloqueadores,
bloqueadores dos canais de cálcio, clorzoxazona, clozapina, contraceptivos orais
combinados, ciclofosfamida, ciclosporina, debrisoquina, digoxina, estrógenos,
etoposídeo, inibidores da HMG CoA redutase, imatinib, irinotecana, paclitaxel,
fenitoína, reserpina, tamoxifeno, teofilina. REMOTIV não alterou
os níveis plasmáticos da digoxina e de um contraceptivo oral constituído
por etinilestradiol e 3-cetodesogestrel em ensaios de biodisponibilidade
(vide item “Resultados de Eficácia”).
– Redução dos níveis séricos do medicamento concomitante: amiodarona,
carbamazepina, metadona, inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídica,
antiretrovirais inibidores da protease, sirolimus, tracolimus, verapamil.
– Aumento do risco de síndrome serotoninérgica: buspirona, fenfluramina,
inibidores da MAO, nefazodona, inibidores seletivos da recaptação da
serotonina, agonistas serotoninérgicos, trazodona, antidepressivos tricíclicos,
venlafaxina.
– Aumento do risco de fotossensibilidade: outras drogas sabidamente
fotossensibilizantes, ácido aminolevulínico.
– Alteração da consciência: Gingko biloba, loperamina, analgésicos opióides.
– Aumento do risco de colapso cardiovascular: anestésicos.
– Hipoglicemia: antidiabéticos.

 

REAÇÕES ADVERSAS A MEDICAMENTOS:
– Cardiovascular: estudos clínicos demonstram que o Hypericum não altera
os intervalos de condução cardíaca, mesmo em tratamentos
prolongados, sendo uma droga aparentemente segura em pacientes
deprimidos com anormalidades de condução. Há relatos de alguns casos
de edema e de crise hipertensiva na vigência do tratamento com
Hypericum.
– Sistema Nervoso Central: Hypericum parece não provocar distúrbios de
coordenação, concentração ou atenção. Em estudos de revisão, 7% dos
pacientes apresentaram cefaléia, 5% cansaço e fadiga e 6% agitação.
Como os estudos foram realizados em pacientes deprimidos, é difícil
atribuir os efeitos apenas ao medicamento. Há descrição na literatura de
um caso de neuropatia relacionada ao uso de Hypericum e exposição concomitante
ao sol.
– Efeitos Psiquiátricos: Há relatos de recidiva de sintomas psicóticos após
uso de Hypericum em pacientes com esquizofrenia controlada, assim
como relatos de mania e hipomania em pacientes com transtorno bipolar
controlado. Há ainda na literatura, um relato de paciente que desenvolveu
sintomas de ansiedade generalizada após 3 doses de Hypericum.
– Endócrino-metabólico: Foi descrito um caso de hipertermia com o uso
concomitante de Hypericum e exposição à luz solar. Em um estudo
retrospectivo de caso-controle, 2 pacientes de um grupo de 37 com níveis
elevados de TSH, estavam em tratamento com Hypericum.
– Gastrintestinal: Estudos de revisão demonstram baixa incidência de
anorexia, diarréia, epigastralgia e náusea (0,55% de 3250 pacientes
analisados). Em outro estudo, 5% dos pacientes apresentaram sintomas
gastrintestinais, 3% boca seca e constipação. Há relatos de elevação das
enzimas hepáticas durante o tratamento com Hypericum, que voltaram aos
níveis normais após interrupção do tratamento.
– Geniturinário: Em um ensaio clínico envolvendo 229 pacientes, 30
relataram polaciúria e 28 anorgasmia.
– Pele: Vários estudos relatam casos de fotossensibilidade com o uso de
Hypericum, sendo a hipericina considerada o constituinte fototóxico, uma
vez que é um pigmento fotodinâmico. Os sintomas descritos são erupção
cutânea, prurido e eritema. Há casos de reações de pele, sem relação com
a exposição ao sol, que incluem prurido, exantema, inchaço e eritrodermia.

 

SUPERDOSE:
Pacientes que ingeriram grandes doses de Hypericum devem ser protegidos da
exposição solar e da radiação ultravioleta por pelo menos uma semana. Devem
ser submetidos à observação clínica e a exames laboratoriais de rotina. Não há
relatos na literatura de casos de sobredose ou de intoxicação humana pelo
Hypericum.

 

ARMAZENAGEM:
REMOTIV deve ser armazenado em sua embalagem original até sua total
utilização. Conservar em temperatura ambiente (temperatura entre 15 e 30°C), ao
abrigo da luz e umidade.
O prazo de validade é de 36 meses a contar da data de sua fabricação indicada
na embalagem do produto.

 

DIZERES LEGAIS

MS – 1.0573.0353
Farmacêutico Responsável: Dr. Wilson R. Farias CRF-SP nº 9555
Produzido por Max Zeller Söhne AG – Romanshorn – Suíça
Importado e embalado por Aché Laboratórios
Farmacêuticos S.A.
Via Dutra, km 222,2 – Guarulhos – SP
CNPJ 60.659.463/0001-91 – Indústria Brasileira
Número de lote, data de fabricação e prazo de validade:
vide embalagem externa
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
PH Code 733 – BU 03 – CPD 2378402 (A) 01/07
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