Bula do Pradaxa (Antiagregante Plaquetário)

PradaxaBula do Pradaxa®:
etexilato de dabigatrana

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÕES
Cápsulas: embalagens com 10 e 30 cápsulas.
Via oral.

 

USO ADULTO

 

Cada cápsula de 75 mg contém 75 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a 86,48
mg de mesilato de etexilato de dabigatrana.
Cada cápsula de 110 mg contém 110 mg de etexilato de dabigatrana, correspondentes a
126,83 mg de mesilato de etexilato de dabigatrana.
Excipientes: ácido tartárico, acácia, hipromelose, dimeticona, talco, hiprolose.
Componentes da cápsula: carragenina, cloreto de potássio, dióxido de titânio, corante amarelo
crepúsculo, corante indigotina, hipromelose, água purificada.

 

INFORMAÇÕES AO PACIENTE
AÇÕES DO MEDICAMENTO ou COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula que, após administração oral, é
rapidamente absorvida e convertida em dabigatrana, que atua inibindo diretamente a trombina
(trombina livre, trombina ligada à fibrina e a agregação de plaquetas induzida por trombina).
Como a trombina possibilita a conversão de fibrinogênio em fibrina durante a cascata de
coagulação, a sua inibição impede o desenvolvimento do trombo (coágulo).
O início do efeito anticoagulante é rápido, aproximadamente 2 horas após a administração.

 

INDICAÇÕES DO MEDICAMENTO ou POR QUE ESTE MEDICAMENTO FOI
INDICADO?
PRADAXA foi indicado para prevenir a formação e conseqüente fragmentação de coágulos no
interior das veias (tromboembolismo venoso) em pacientes submetidos à cirurgia de
substituição da articulação (junta) do quadril ou do joelho.

 

RISCOS DO MEDICAMENTO ou QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE
MEDICAMENTO?
Contra-indicações
• Alergia conhecida à dabigatrana, ao etexilato de dabigatrana ou a algum dos excipientes do
produto
• Pacientes com insuficiência renal grave
• Pacientes com facilidade em apresentar sangramentos, seja de forma espontânea, por
alterações sanguíneas próprias ou devido ao efeito indesejado de outros medicamentos
• Lesão de órgãos em risco de sangramento significante, inclusive derrames cerebrais nos
últimos 6 meses
• Pacientes com implante de cateter na medula espinhal ou no espaço próximo à meninge e
durante as primeiras horas após sua remoção. Consultar advertências especiais e
precauções
• Pacientes com mau funcionamento do fígado e que possa levar a risco de vida
• Tratamento concomitante com quinidina

 

Advertências e Precauções Especiais
Insuficiência hepática: o uso de etexilato de dabigatrana não é recomendado em pacientes
com insuficiência hepática moderada a grave.
Risco hemorrágico: é necessária observação estrita (em busca de sinais de sangramento ou
anemia) nas seguintes situações que podem aumentar os riscos de hemorragia:
• Biópsia ou traumatismo grave e extenso recentes
• Pacientes recebendo tratamentos com aumento potencial do risco hemorrágico. A associação
de etexilato de dabigatrana com tratamentos que agem no controle do sangramento ou na
coagulação pode aumentar o risco hemorrágico (ver Interações Medicamentosas)
• Foi demonstrado que o uso de antiinflamatórios não esteróides (AINEs) administrados por
curto prazo para aliviar a dor peri-operatória não se associa com risco aumentado de
sangramento quando administrados em conjunto com etexilato de dabigatrana. As evidências
são limitadas com o uso regular de medicação antiinflamatória não esteróide com meia-vida
menor do que 12 horas durante o tratamento com etexilato de dabigatrana, mas estas não
sugerem risco adicional de sangramento
• A administração oral conjunta de um forte inibidor da P-gp (por exemplo, verapamil) e
etexilato de dabigatrana pode resultar em um maior risco de sangramento. Deve-se evitar
iniciar tratamento com verapamil após cirurgia ortopédica de grande porte em pacientes que já
são tratados com etexilato de dabigatrana. O início simultâneo do tratamento com etexilato de
dabigatrana e verapamil também deve ser evitado
• Endocardite bacteriana

 

Insuficiência renal: Recomenda-se a redução da dose para 150 mg ao dia para pacientes
com comprometimento renal moderado. O etexilato de dabigatrana é contra-indicado em casos
de insuficiência renal grave (CLCR <30 ml/min). O uso de etexilato de dabigatrana deve ser
descontinuado em pacientes que desenvolverem insuficiência renal aguda.
Anestesia raquidiana/anestesia epidural/punção lombar: o risco de hematoma
raquidiano ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida ou
pelo uso prolongado de cateteres epidurais pós-operatórios. Após a remoção de um cateter,
deve ser observado um intervalo de pelo menos 1 hora antes da administração da primeira
dose de etexilato de dabigatrana. Estes pacientes demandam observação freqüente com
relação a sinais e sintomas neurológicos.

 

Crianças: o etexilato de dabigatrana não foi investigado em pacientes <18 anos de idade. Não
é recomendado o tratamento com etexilato de dabigatrana em crianças.

 

Idosos: a experiência clínica em pacientes idosos (>75 anos) é limitada. Estes pacientes
devem ser tratados com precaução.
O produto contém o corante amarelo crepúsculo, que pode causar reações alérgicas.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para
sua saúde.

 

Gravidez e lactação
Mulheres com potencial reprodutivo devem evitar a gravidez durante o tratamento com
etexilato de dabigatrana, ou em caso de estarem grávidas, não devem ser tratadas com
etexilato de dabigatrana a menos que o benefício esperado supere os riscos.
Como precaução, o aleitamento deve ser interrompido durante o tratamento com etexilato de
dabigatrana.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foi investigado o efeito do etexilato de dabigatrana na capacidade de dirigir e operar
máquinas.

 

Interações Medicamentosas
O uso concomitante de etexilato de dabigatrana com tratamentos que agem no controle do
sangramento ou na coagulação, inclusive com antagonistas da vitamina K, pode aumentar
acentuadamente o risco de sangramento. Consultar precauções especiais e advertências.
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo
P450 e não têm efeitos in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Portanto, não se
esperam interações medicamentosas relacionadas com uso de etexilato de dabigatrana ou
dabigatrana.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro
medicamento.

 

MODO DE USO ou COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

 

Aspecto físico
As cápsulas duras de PRADAXA são ovais, com uma parte azul-clara e outra de cor creme. Na
parte azul-clara está gravado em preto o símbolo BI da empresa. Na parte creme está gravado
em preto o símbolo R75 (nas cápsulas de 75 mg) ou R110 (nas cápsulas de 110 mg). Dentro
das cápsulas há grânulos amarelados.

 

Como usar
As cápsulas de PRADAXA devem ser administradas por via oral com água, com ou sem
alimentos.

 

Dosagem
Adultos:
Prevenção de TEV após cirurgia de artroplastia total do joelho: o tratamento com
etexilato de dabigatrana deve ser iniciado por via oral dentro de 1-4 horas do término da
cirurgia com uma única cápsula (110 mg) e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia por um
total de 10 dias. Caso a hemostasia não esteja assegurada, o início do tratamento pode ser
retardado. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deve ser iniciado com
2 cápsulas uma vez ao dia.
Prevenção de TEV após cirurgia de artroplastia total do quadril: o tratamento com
etexilato de dabigatrana deve ser iniciado por via oral dentro de 1-4 horas após o término da
cirurgia com uma única cápsula (110 mg) e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia por um
total de 28 a 35 dias. Caso a hemostasia não esteja assegurada, o início do tratamento pode
ser retardado. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deve ser iniciado
com 2 cápsulas uma vez ao dia.

 

Idosos: a dose recomendada é de 150 mg uma vez ao dia (2 cápsulas de 75 mg).
Insuficiência renal: em pacientes com insuficiência renal moderada, a posologia deve ser
reduzida para 150 mg de etexilato de dabigatrana ao dia.

 

Peso: não é necessário ajuste da dose.
Mudança do tratamento com etexilato de dabigatrana para anticoagulante parenteral: aguardar
24 horas após a última dose antes de mudar de etexilato de dabigatrana para anticoagulação
parenteral.
Mudança de anticoagulantes parenterais para tratamento com etexilato de dabigatrana: não há
dados disponíveis, portanto não se recomenda iniciar a administração de etexilato de
dabigatrana antes do horário da próxima dose do anticoagulante parenteral.
Uso concomitante com amiodarona ou verapamil: a dose de etexilato de dabigatrana deve ser
reduzida para 150 mg ao dia em pacientes que administraram etexilato de dabigatrana e
amiodarona ou verapamil ao mesmo tempo.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a
duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o
aspecto do medicamento.
Este medicamento não pode ser partido ou mastigado.

 

REAÇÕES ADVERSAS ou QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE CAUSAR?
As reações adversas que podem ser atribuídas à dabigatrana com razoável certeza, e que
ocorreram com freqüência similar com enoxaparina, são sangramento ou sinais de
sangramento, como por exemplo, anemia e secreção em ferida.
As reações adversas, classificadas por Classe de Sistema Corpóreo (SOC), relatadas por
quaisquer grupos de tratamento de todos os estudos controlados de prevenção de TEV são
apresentadas a seguir:

 

Reações adversas incomuns (>1:1000 <1:100)
Distúrbios do sistema hematológico e linfático: anemia
Distúrbios vasculares: hematoma, hemorragia de ferida
Distúrbios do sistema respiratório, torácico e mediastinal: sangramento nasal
Distúrbios Gastrintestinais: hemorragias gastrintestinal, retal e hemorroidária
Distúrbios hepatobiliares: função hepática anormal
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo: hemorragia (hematoma) de pele
Distúrbios musculoesqueléticos, do tecido conjuntivo e ósseo: hemartrose (sangramento na
articulação)
Distúrbios renal e urinário: hematúria (presença de sangue na urina)
Distúrbios gerais e condições do local de administração: secreção sanguinolenta
Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos: secreção em ferida, hematoma pósprocedimento,
hemorragia pós-procedimento, anemia pós-operatória, hematoma traumático,
secreção pós-procedimento
Procedimentos clínicos e cirúrgicos: secreções em feridas
Reações adversas raras (>1:10000 <1:1000)
Distúrbios do sistema hematológico e linfático: baixo número de plaquetas
Distúrbios vasculares: hemorragia
Distúrbios hepatobiliares: função hepática anormal
Distúrbios gerais e condições do local de administração: hemorragia no local de injeção,
hemorragia no local do cateter

 

Lesões, envenenamento e complicações de procedimentos: hemorragia no local da incisão
Procedimentos clínicos e cirúrgicos: secreções após procedimentos
As incidências das reações adversas observadas com o etexilato de dabigatrana ocorreram na
mesma extensão da enoxaparina.

 

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado
eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não
conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe seu médico.
Informe ao médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

 

CONDUTA EM CASOS DE SUPERDOSE ou O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA GRANDE
QUANTIDADE DESTE MEDICAMENTO DE UMA SÓ VEZ?
Deve-se procurar auxílio médico imediatamente. Doses de etexilato de dabigatrana superiores
às recomendadas expõem o paciente a maior risco de sangramento.

 

CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO E USO ou ONDE E COMO DEVO GUARDAR ESTE
MEDICAMENTO?
Manter o medicamento em temperatura ambiente (15°C a 30 °C). Armazenar na embalagem
original para proteger da umidade.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Grupo farmacoterapêutico: inibidor oral direto da trombina, código ATC: B01AE07 – etexilato de
dabigatrana.
O etexilato de dabigatrana é uma pequena molécula, pró-droga sem atividade farmacológica.
Após administração oral, o etexilato de dabigatrana é rapidamente absorvido e convertido em
dabigatrana no plasma e no fígado por meio de hidrólise catalisada por esterase. A dabigatrana
é um inibidor direto da trombina, potente, competitivo, reversível e é o principal princípio ativo
no plasma. A dabigatrana também inibe a trombina livre, trombina ligada à fibrina e a
agregação de plaquetas induzida por trombina.
Visto que a trombina (protease serina) possibilita a conversão de fibrinogênio em fibrina
durante a cascata de coagulação, a sua inibição impede o desenvolvimento do trombo.
Estudos em animais in vivo e ex vivo demonstraram a eficácia antitrombótica e a atividade
anticoagulante da dabigatrana após administração endovenosa e do etexilato de dabigatrana
após administração oral em vários modelos de trombose em animais.
Existe uma estreita correlação entre as concentrações plasmáticas de dabigatrana e o grau do
efeito anticoagulante.
A dabigatrana prolonga o tempo de protrombina parcial ativada (TTPa). Em pacientes com
sangramento os exames de TTPa podem ser úteis para auxiliar na determinação de uma ação
anticoagulante excessiva – apesar do TTPa ser menos sensível à atividade da dabigatrana em
níveis supraterapêuticos. Se estiverem disponíveis, o tempo de trombina (TT) e o tempo de
coagulação ecarina (ECT) podem ser testes mais sensíveis para avaliar os efeitos
anticoagulantes da dabigatrana. O tempo de protrombina (INR) é prolongado pela dabigatrana,
mas é menos sensível do que TT e da ECT.

 

Farmacocinética
Após administração oral de etexilato de dabigatrana em voluntários saudáveis, o perfil
farmacocinético da dabigatrana no plasma se caracteriza por um rápido aumento das
concentrações plasmáticas com uma Cmax obtida entre 0,5 e 2,0 horas após a administração.
Após obtenção da Cmax, as concentrações plasmáticas da dabigatrana mostraram um declínio
bi-exponencial com uma meia vida terminal de aproximadamente 14-17 horas em voluntários
saudáveis jovens e 12-14 horas em sujeitos idosos. A meia vida foi independente da dose. A
Cmax e a AUC de concentração plasmática x tempo foram proporcionais à dose. Os alimentos
não afetam a biodisponibilidade da dabigatrana, porém retardam o tempo até o pico de
concentração plasmática em 2 horas. A biodisponibilidade absoluta da dabigatrana após
administração oral de etexilato de dabigatrana foi de aproximadamente 6,5%.
Um estudo que avaliou a absorção pós-operatória do etexilato de dabigatrana 1-3 horas após a
cirurgia, demonstrou uma absorção relativamente lenta em comparação com a observada em
voluntários saudáveis, mostrando um perfil suave de concentração x tempo, sem altos picos de
concentração plasmática. Os picos de concentração plasmática são obtidos 6 horas após
administração, ou 7 a 9 horas após cirurgia (BISTRO Ib). Contudo nota-se que fatores
contribuintes como anestesia, paresia gastrintestinal e efeitos cirúrgicos significam que uma
proporção de pacientes terá retardo na absorção independente da formulação da droga.
Embora este estudo não tenha previsto se o retardo na absorção persiste nas doses
subseqüentes, foi demonstrado em um estudo posterior que o retardo na absorção em geral só
ocorre no dia da cirurgia. Nos dias subseqüentes a absorção da dabigatrana é rápida com pico
de concentração plasmática obtido 2 horas após a administração.
O metabolismo e a excreção da dabigatrana foram estudados após administração endovenosa
única de dabigatrana radiomarcada em voluntários saudáveis do sexo masculino. Após uma
administração endovenosa, a radioatividade derivada da dabigatrana foi eliminada
principalmente na urina (85%). A excreção fecal respondeu por 6% da dose administrada. A
recuperação da radioatividade total variou de 88–94% da dose administrada 168 horas após a
administração.
Após administração oral, o etexilato de dabigatrana no plasma é rápida e completamente
convertido na forma ativa dabigatrana. A reação metabólica predominante é a clivagem da pródroga
etexilato de dabigatrana no princípio ativo dabigatrana por hidrólise catalisada por
esterase. A dabigatrana sofre conjugação, formando acilglicuronídeos farmacologicamente
ativos. Existem quatro isômeros posicionais, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglicuronídeos, que
respondem cada um por menos de 10% do total de dabigatrana no plasma. São detectados
somente traços de outros metabólitos, com testes analíticos altamente sensíveis. A dabigatrana
é eliminada principalmente na forma inalterada na urina, a uma taxa de aproximadamente 100
ml/min, correspondendo à taxa de filtração glomerular.
Foi observada baixa ligação (34-35%) de dabigatrana às proteínas plasmáticas independente
da concentração. O volume de distribuição da dabigatrana de 60-70 litros excedeu o volume da
água corpórea total, indicando moderada distribuição tecidual da dabigatrana.

 

Populações especiais
Insuficiência renal: a exposição (AUC) à dabigatrana após administração oral de etexilato de
dabigatrana é aproximadamente 2,7 vezes maior em voluntários com insuficiência renal
moderada (CLCR entre 30 e 50 ml/min) do que naqueles sem insuficiência renal.
Em um pequeno número de voluntários com insuficiência renal grave (CLCR 10-30 ml/min) a
exposição (AUC) à dabigatrana foi aproximadamente 6 vezes maior e a meia-vida
aproximadamente 2 vezes mais longa do que a observada em uma população sem insuficiência
renal (ver as seções Posologia e Contra-indicações).
Pacientes idosos: estudos farmacocinéticos específicos conduzidos com sujeitos idosos
mostraram um aumento de 40 a 60% na AUC e mais de 25% na Cmax em comparação com
sujeitos jovens. Estudos farmacocinéticos com base populacional avaliaram a farmacocinética
da dabigatrana após doses repetidas em pacientes de até 88 anos. O aumento observado na
exposição à dabigatrana correlacionou-se com a redução do clearance de creatinina relacionado
à idade.
Insuficiência hepática: não foi observada qualquer alteração na exposição à dabigatrana em 12
sujeitos com insuficiência hepática moderada (Child Pugh B) em comparação com 12 controles.
Peso corpóreo: estudos farmacocinéticos populacionais avaliaram a farmacocinética da
dabigatrana em pacientes com 48 a 120 kg. O peso corpóreo não teve um efeito importante na
depuração de dabigatrana do plasma, resultando em exposição maior em pacientes com baixo
peso corpóreo (BISTRO II).
Sexo: não ocorreram diferenças nos estudos Fase 3 nos dados de eficácia e segurança entre
homens e mulheres. A exposição à droga em pacientes do sexo feminino é cerca de 40% a
50% superior à observada em pacientes masculinos, e não se recomenda qualquer ajuste
posológico (BISTRO II).
Origem étnica: foi estudada a farmacocinética da dabigatrana em voluntários caucasianos e
japoneses após doses orais únicas e múltiplas. A origem étnica não afeta a farmacocinética da
dabigatrana de forma clinicamente relevante. Não existem dados farmacocinéticos disponíveis
em pacientes negros.
Interações farmacocinéticas: os estudos de interação in vitro não mostraram qualquer inibição
ou indução das principais isoenzimas do citocromo P450. Isto foi confirmado por estudos in vivo
com voluntários saudáveis, que não tiveram qualquer interação entre este tratamento e as
seguintes drogas: atorvastatina (CYP3A4), digoxina (interação com o transportador P-gp), e
diclofenaco (CYP2C9). A exposição à dabigatrana em voluntários saudáveis foi aumentada em
60% pela presença de amiodarona.
A análise da farmacocinética populacional dos efeitos de co-medicação apóiam o uso de
antiácidos e supressores de ácidos gástricos sem ajustes posológicos do etexilato de
dabigatrana em pacientes (estudo BISTRO II) e revelou a ausência de interações
medicamentosas com as drogas mais comumente utilizadas na população dos estudos:
opióides, diuréticos, paracetamol, antiinflamatórios não esteróides, inibidores da cicloxigenase
2, inibidores da hidroximetilglutaril-coenzima A redutase (HMG-CoA), drogas redutoras de
colesterol/ triglicérides não estatinas, antagonistas da angiotensina II, inibidores da enzima
conversora de angiotensina, antagonistas do adrenoceptor β, bloqueadores de canais do cálcio
diidropiridina, propulsores, derivados benzodiazepínicos e drogas que inibem o transportador de
efluxo glicoproteína P (P-gp), e substratos de P-gp.

 

RESULTADOS DE EFICÁCIA
Estudos clínicos em profilaxia de TEV após cirurgia de artroplastia de grande porte:
Em dois grandes estudos randomizados, em grupos paralelos, duplo-cegos, confirmatórios de
dose, pacientes submetidos à cirurgia eletiva ortopédica de grande porte (um para cirurgia de
artroplastia total de joelho e um de artroplastia total do quadril) receberam 75 mg ou 110 mg
de etexilato de dabigatrana dentro de 1-4 horas da cirurgia, seguidos por 150 ou 220 mg ao dia
a partir de então, tendo sido garantida a hemostasia, ou enoxaparina 40 mg no dia anterior à
cirurgia e a partir de então diariamente.
No estudo RE-MODEL (artroplastia do joelho) o tratamento foi por 6-10 dias e no estudo RENOVATE
(artroplastia de quadril) por 28-35 dias. Foram tratados no total, 2076 pacientes
(joelho) e 3494 (quadril) respectivamente.
Os resultados do estudo em joelho (RE-MODEL) com relação ao parâmetro primário,
tromboembolismo venoso (TEV) inclusive sintomático, mais mortalidade por todas as causas
mostrou que o efeito antitrombótico de ambas as doses de etexilato de dabigatrana foram
estatisticamente não inferiores ao da enoxaparina.
Semelhantemente, TEV totais, inclusive assintomáticos, e mortalidade por todas as causas
constituíram o parâmetro para o estudo em quadril (RE-NOVATE). Novamente o etexilato de
dabigatrana em ambas as doses diárias foi estatisticamente não inferior à enoxaparina 40 mg
ao dia.
Além disso, em um terceiro estudo randomizado, grupo paralelo, duplo-cego (RE-MOBILIZE),
pacientes submetidos à cirurgia eletiva total do joelho receberam 75 mg ou 110 mg de
etexilato de dabigatrana 6-12 horas após a cirurgia, seguido de 150 mg e 220 mg diários. A
duração do tratamento foi de 12 a 15 dias. No total, 2615 pacientes foram randomizados e
2596 foram tratados. A dosagem do comparador enoxaparina foi de 30 mg duas vezes ao dia
de acordo com a bula norte americana. No estudo RE-MOBILIZE não foi estabelecida a nãoinferioridade.
Não houve diferenças estatísticas no sangramento entre os comparadores.
Outro estudo randomizado, de fase II, grupo paralelo, duplo-cego, controlado por placebo,
avaliou pacientes japoneses, onde foram administrados 110 mg, 150 mg e 220 mg de etexilato
de dabigatrana no dia seguinte após a cirurgia eletiva de substituição total da articulação do
joelho. O estudo japonês mostrou uma clara relação dose-resposta para a eficácia de etexilato
de dabigatrana e um perfil de sangramento típico do placebo.
Nos estudos RE-MODEL e RENOVATE, a randomização foi pré-operatória e no RE-MOBILIZE e
no estudo japonês controlado por placebo, foi pós-operatória. Isto deve ser considerado
especialmente na avaliação da segurança destes estudos. Por este motivo, os estudos estão
agrupados na Tabela 1 (vide Reações Adversas) conforme a randomização, antes e após a
cirurgia.
Os dados para o parâmetro de TEV importante e mortalidade relacionada ao TEV e
sangramentos considerados importantes são apresentados na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2: Análise de TEV e mortalidade relacionada ao TEV durante o período de
tratamento nos estudos RE-MODEL e RE-NOVATE em cirurgia ortopédica

 

Estudo etexilato de dabigatrana
220 mg
etexilato de dabigatrana
150 mg
enoxaparina
40 mg
RE-NOVATE (quadril)1
N 909 888 917
Incidências (%) 28 (3,1) 38 (4,3) 36 (3,9)
Diferença nos riscos em
relação a enoxaparina (%)
-0,8 0,4
IC 95 % -2,5; 0,8 -1,5; 2,2
Proporção de risco em
relação a enoxaparina
0,78 1,09
IC 95% 0,48; 1,27 0,70; 1,70
RE-MODEL (joelho)2
N 506 527 511
Incidências (%) 13 (2,6) 20 (3,8) 18 (3,5)
Diferença nos riscos em
relação a enoxaparina (%)
-1,0 0,3
IC 95 % -3,1; 1,2 -2,0; 2,6
Proporção de risco em
relação a enoxaparina
0,73 1,08
IC 95% 0,36; 1,47 0,58; 2,01
RE-MOBILIZE (joelho)2 enoxaparina
60 mg
N 618 656 668
Incidências (%) 21 (3,4) 20 (3,0) 15 (2,2)
Diferença nos riscos em
relação a enoxaparina (%)
1,2 0,8
IC 95 % (-0,7; 3,0) (-0,9; 2,5)
Proporção de risco em
relação a enoxaparina
1,51 1,36
IC 95% (0,79; 2,91) (0,70; 2,63)
Estudo japonês (joelho)2 Placebo
N 102 113 104
Incidências (%) 0 2 (1,8) 6 (5,8)
Diferença nos riscos em
relação ao placebo (%)
-5,8 -4,0
IC 95 % (-10,3; -1,3) (-9,1; 1,1)
1 estudos com randomização pré-operatória
2 estudos com randomização pós-operatória
INDICAÇÕES
Prevenção de eventos tromboembólicos venosos em pacientes submetidos à cirurgia eletiva de
artroplastia total de quadril ou joelho.

 

CONTRA-INDICAÇÕES
• Hipersensibilidade conhecida à dabigatrana ou ao etexilato de dabigatrana ou a um dos
excipientes do produto
• Pacientes com insuficiência renal grave (ClCR <30 ml/min)
• Manifestações hemorrágicas, pacientes com diáteses hemorrágicas, ou pacientes com
comprometimento espontâneo ou farmacológico da hemostasia
• Lesão de órgãos em risco de sangramento significante, inclusive acidente vascular cerebral
hemorrágico nos últimos 6 meses
• Pacientes com cateter implantado na medula ou epidural e durante as primeiras horas após
sua remoção. Consultar advertências especiais e precauções
• Pacientes com insuficiência hepática ou doença hepática que possa ter algum impacto na
sobrevida
• Tratamento concomitante com quinidina

 

MODO DE USAR E CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO DEPOIS DE ABERTO
O etexilato de dabigatrana deve ser administrado por via oral com água, com ou sem
alimentos.
Armazenar o produto na embalagem original para proteger da umidade.

 

POSOLOGIA

Adultos:
Prevenção de TEV após cirurgia de artroplastia total do joelho: o tratamento com
etexilato de dabigatrana deve ser iniciado por via oral dentro de 1-4 horas do término da
cirurgia com uma única cápsula (110 mg) e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia por um
total de 10 dias. Caso a hemostasia não esteja assegurada, o início do tratamento pode ser
retardado. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deve ser iniciado com
2 cápsulas uma vez ao dia.
Prevenção de TEV após cirurgia de artroplastia total do quadril: o tratamento com
etexilato de dabigatrana deve ser iniciado por via oral dentro de 1-4 horas após o término da
cirurgia com uma única cápsula (110 mg) e continuar com 2 cápsulas uma vez ao dia por um
total de 28 a 35 dias. Caso a hemostasia não esteja assegurada, o início do tratamento pode
ser retardado. Se o tratamento não for iniciado no dia da cirurgia, o mesmo deve ser iniciado
com 2 cápsulas uma vez ao dia.
Insuficiência renal: após aplicação i.v., 85% da dose de dabigatrana no plasma é depurado
pelos rins. Pacientes com insuficiência renal moderada (ClCR 30-50 ml/min) parecem ter maior
risco de sangramento. Em pacientes com insuficiência renal moderada a posologia deve ser
reduzida para 150 mg de etexilato de dabigatrana ao dia. O clearance de creatinina pode ser
estimado a partir da fórmula de Cockroft-Gault a seguir:
Clearance de creatinina (ml/min) =
Homens: (140-idade(anos)) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100ml)
Mulheres: 0,85 x (140-idade (anos)) x peso (kg)
72 x creatinina sérica (mg/100ml)
Não há dados que apóiem o uso em pacientes com comprometimento grave do clearance de
creatinina (<30 ml/min); não é recomendado o tratamento com etexilato de dabigatrana nesta
população. A dabigatrana pode ser dialisada; em estudos clínicos não há experiência clínica
para demonstrar a utilidade desta abordagem.
Idosos: a experiência clínica em pacientes idosos (>75 anos) é limitada. Estes pacientes devem
ser tratados com precaução. A dose recomendada é de 150 mg uma vez ao dia (2 cápsulas de
75 mg).
Peso: a modelagem de farmacocinética populacional mostra que pacientes com peso corpóreo
de 120 kg têm cerca de 20% de redução na exposição à droga, e que pacientes com peso
corpóreo de 48 kg têm 25% mais exposição à droga em comparação a pacientes com peso
corpóreo médio (BISTRO II). Visto que não ocorreram diferenças em termos de eficácia e taxas
de sangramento, não é necessário ajuste da dose, porém é recomendado monitoramento
clínico cuidadoso.
Mudança do tratamento com etexilato de dabigatrana para anticoagulante parenteral: aguardar
24 horas após a última dose antes de mudar de etexilato de dabigatrana para anticoagulação
parenteral.
Mudança de anticoagulantes parenterais para tratamento com etexilato de dabigatrana: não há
dados disponíveis, portanto não se recomenda iniciar a administração de etexilato de
dabigatrana antes do horário da próxima dose do anticoagulante parenteral.
Uso concomitante com amiodarona ou verapamil: a dose de etexilato de dabigatrana deve ser
reduzida para 150 mg ao dia nos pacientes que administraram etexilato de dabigatrana e
amiodarona ou verapamil concomitantemente.

 

ADVERTÊNCIAS
Risco hemorrágico: os tratamentos a seguir não devem ser administrados
concomitantemente com etexilato de dabigatrana: heparinas não fracionadas e derivados da
heparina, heparinas de baixo peso molecular, fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos,
antagonistas do receptor GPIIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, dextrano, sulfimpirazona e
antagonistas da vitamina K. Deve ser notado que a heparina não fracionada pode ser
administrada em doses necessárias para manter a permeabilidade de um cateter central venoso
ou arterial. Foi demonstrado que doses de ácido acetilsalicílico de 75 a 325 mg aumentam o
risco de sangramento quando administrados concomitantemente com etexilato de dabigatrana
nas doses acima das recomendadas para prevenção de TEV. Na dose recomendada de etexilato
de dabigatrana não há evidências de risco de sangramento excessivo atribuível à dabigatrana
em pacientes recebendo baixas doses de ácido acetilsalicílico para prevenção de eventos
cardiovasculares. No entanto as informações são limitadas e a co-administração de baixas
doses de ácido acetilsalicílico e etexilato de dabigatrana deve ser acompanhada de observação
clínica quanto a sangramentos.
É necessária observação estrita (em busca de sinais de sangramento ou anemia) nas seguintes
situações que podem aumentar os riscos de hemorragia:
• Biópsia ou traumatismo extenso recentes
• Pacientes recebendo tratamentos com possibilidade de aumentar o risco hemorrágico. A
associação de etexilato de dabigatrana com tratamentos que agem na hemostasia ou
coagulação pode aumentar o risco hemorrágico (ver Interações Medicamentosas)
• Foi demonstrado que o uso de antiinflamatórios não esteróides (AINEs) administrados por
curto prazo para analgesia peri-operatória não se associa com aumento do risco de
sangramento quando administrados em conjunto com etexilato de dabigatrana. As evidências
são limitadas com o uso regular de medicação antiinflamatória não esteróide com meia-vida
menor do que 12 horas durante o tratamento com etexilato de dabigatrana, mas estas não
sugerem risco adicional de sangramento
• A administração oral conjunta de um forte inibidor da P-gp (por exemplo, verapamil) e
etexilato de dabigatrana pode elevar a concentração plasmática de dabigatrana, resultando em
um maior risco de sangramento. Deve-se evitar iniciar tratamento com verapamil após cirurgia
ortopédica de grande porte em pacientes que já são tratados com etexilato de dabigatrana. O
início simultâneo do tratamento com etexilato de dabigatrana e verapamil também deve ser
evitado
• Endocardite bacteriana
Anestesia raquidiana/anestesia epidural/punção lombar: o risco de hematoma
raquidiano ou epidural pode estar aumentado em casos de punção traumática ou repetida ou
pelo uso prolongado de cateteres epidurais pós-operatórios. Após a remoção de um cateter,
deve ser observado um intervalo de pelo menos 1 hora antes da administração da primeira
dose de etexilato de dabigatrana. Estes pacientes demandam observação freqüente com
relação a sinais e sintomas neurológicos.
O produto contém o corante amarelo crepúsculo, que pode causar reações alérgicas.

 

Gravidez e lactação
Gravidez
Não há disponibilidade de dados em gestantes expostas. O risco potencial para humanos é
desconhecido. Os estudos de reprodução em animais não mostraram qualquer efeito adverso
na fertilidade ou desenvolvimento pós-natal dos neonatos. Mulheres com potencial reprodutivo
devem evitar a gravidez durante o tratamento com etexilato de dabigatrana, ou em caso de
estarem grávidas, não devem ser tratadas com etexilato de dabigatrana a menos que o
benefício esperado supere os riscos.
Lactação
Não há dados clínicos disponíveis. Como precaução, o aleitamento deve ser interrompido.
O etexilato de dabigatrana está classificado na categoria de risco B na gravidez.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação
médica ou do cirurgião-dentista.
Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas
Não foi investigado o efeito do etexilato de dabigatrana na capacidade de dirigir e operar
máquinas.

USO EM IDOSOS, CRIANÇAS E OUTROS GRUPOS DE RISCO
Idosos: a experiência clínica em pacientes idosos (>75 anos) é limitada. Estes pacientes
devem ser tratados com precaução. Os estudos farmacocinéticos em sujeitos mais idosos
demonstraram um aumento da exposição à droga nos pacientes com declínio da função renal
relacionado à idade.
Crianças: o etexilato de dabigatrana não foi investigado em pacientes <18 anos de idade. Não
é recomendado o tratamento com etexilato de dabigatrana em crianças.
Insuficiência hepática: foram excluídos dos estudos clínicos os pacientes portadores de
insuficiência hepática moderada e grave (classificação B e C de Child-Pugh) ou com doença
hepática com expectativa de ter um impacto na sobrevida ou com elevação de enzimas
hepáticas >2 LSN. Portanto, o uso de etexilato de dabigatrana não é recomendado nesta
população.
Insuficiência renal: os estudos farmacocinéticos demonstraram um aumento da exposição à
medicação em pacientes com redução da função renal, incluindo o declínio da função renal
relacionado à idade. Recomenda-se a redução da dose para 150 mg ao dia para pacientes com
comprometimento renal moderado (30-50 ml/min). O etexilato de dabigatrana é contraindicado
em casos de insuficiência renal grave (CLCR <30 ml/min).
O uso de etexilato de dabigatrana deve ser descontinuado em pacientes que desenvolverem
insuficiência renal aguda.

 

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O uso concomitante de etexilato de dabigatrana com tratamentos que agem na hemostasia ou
coagulação, inclusive com antagonistas da vitamina K, pode aumentar acentuadamente o risco
de sangramento. Consultar precauções especiais e advertências.
O etexilato de dabigatrana e a dabigatrana não são metabolizados pelo sistema do citocromo
P450 e não têm efeitos in vitro nas enzimas humanas do citocromo P450. Portanto não se
esperam interações medicamentosas relacionadas com uso de etexilato de dabigatrana e
dabigatrana.