Bula do Differin (Antiacne)

DifferinBula do DIFFERIN ®:
adapaleno
0,3%
Gel tópico.

 

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO
Gel tópico: bisnagas laminadas contendo 30g e 4g.(amostra grátis)
USO ADULTO (acima de 12 anos de idade).

 

COMPOSIÇÃO
Cada g contém:
Adapaleno ………………………………………………………………………………. 3 mg
Excipiente ………………….q.s.p…………………………………………………….. 1 g
Excipiente constituído de carbômer 940, edetato dissódico, metilparabeno, poloxâmer 124,
propilenoglicol, hidróxido de sódio e/ou ácido clorídrico para ajuste de pH e água purificada.

 

INFORMAÇÃO AO PACIENTE
Como este medicamento funciona?
DIFFERIN atua contra as lesões da acne, tais como cravos e espinhas. Seus primeiros resultados
costumam aparecer após 4 a 8 semanas de tratamento.

 

Por que este medicamento foi indicado?
DIFFERIN é indicado para o tratamento tópico da acne vulgar.

 

Quando não devo usar este medicamento?
Não use DIFFERIN se você tiver alergia ao adapaleno ou outros componentes da fórmula ou da
embalagem; ou se você tiver eczema ou pele muito irritada (por exemplo, dermatite seborréica).
Venda sob prescrição médica – Atenção – Não use este medicamento sem consultar seu médico, caso
esteja grávida. Ele pode causar problemas ao feto. Se você ficar grávida, deverá interromper
imediatamente o uso do produto. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas
sem orientação médica, principalmente durante os três primeiros meses. Se você for uma mulher
em idade de ter filhos, somente comece a usar o produto após falar com seu médico sobre um método
anticoncepcional eficaz. Informe ao médico a ocorrência de gravidez na vigência do tratamento ou
após o seu término. Informe ao médico se você estiver amamentando.
Este medicamento é contraindicado na faixa etária abaixo de 12 anos de idade.
Informe ao médico o aparecimento de reações indesejáveis.
Informe ao médico se você estiver fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento
sem o conhecimento do seu médico; pode ser perigoso para sua saúde.

Como devo usar este medicamento?
O produto é um gel leitoso branco ou quase branco.
Usar o produto uma vez por dia, antes de deitar. Lavar e secar bem a pele. Aplicar uma camada fina
de DIFFERIN, evitando os olhos, lábios, mucosas e dobras do nariz. O medicamento não deve ser
aplicado em cortes, abrasões, pele eczematosa ou queimada pelo sol.
O tratamento deve ser interrompido se houver reação inflamatória local grave. O tratamento pode ser
reiniciado com a melhora da reação, aplicando o produto de forma menos freqüente a princípio, e
depois retomando o esquema diário, à medida que a pele se acostuma com o tratamento.
Caso se esqueça de aplicar o produto, o paciente deve retomar a aplicação na noite seguinte, aplicando
a quantidade usual de medicamento.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Não use o medicamento com prazo de validade vencido. Antes de usar, observe o aspecto do
medicamento.

 

Quais os males que este medicamento pode causar?
Irritação da pele, com descamação, ressecamento, vermelhidão, ardência e sensação de picada.
Em geral estas reações são leves a moderadas e ocorrem no início do tratamento, melhorando
após 2 a 4 semanas de uso.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso,
informe seu médico.
O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?
O uso excessivo não produzirá resultados mais rápidos ou melhores, e pode causar
vermelhidão acentuada, descamação ou desconforto cutâneo. Se a pele tornar-se muito
irritada, interrompa o uso e procure um médico.
Se ocorrer ingestão acidental do produto, procure assistência médica.

 

Onde e como devo guardar este medicamento?
Guarde o produto em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não congele. Todo
medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

 

INFORMAÇÃO TÉCNICA
Características farmacológicas
O adapaleno é um composto tipo retinoide, quimicamente estável. Os estudos de perfil bioquímico e
farmacológico demonstraram que o adapaleno é um potente modulador da diferenciação celular,
queratinização e processos inflamatórios, que são fatores importantes na patologia da acne vulgar. O
mecanismo de ação consiste na ligação do adapaleno aos receptores nucleares específicos do ácido
retinoico, mas difere da tretinoína por não se ligar à proteína receptora citosólica. Embora o modo
exato de ação do adapaleno seja desconhecido, ele parece estar relacionado com a normalização da
diferenciação das células do epitélio folicular, resultando na diminuição da formação de
microcomedões.

 

Farmacodinâmica
Os estudos em pacientes com acne mostraram evidência clínica de que o adapaleno tópico seja eficaz
na redução das lesões acneicas não inflamatórias (comedões abertos e fechados). O adapaleno inibe as
respostas quimiotática (direcional) e quimiocinética (aleatória) dos leucócitos polimorfonucleares
humanos em modelos de teste in vitro; ele também inibe o metabolismo, por lipoxidação, do ácido
araquidônico para mediadores da inflamação. Este perfil sugere que o componente inflamatório
mediado por células na acne possa ser modificado pelo adapaleno. Estudos em pacientes forneceram
evidência clínica de que o adapaleno tópico seja eficaz para reduzir os componentes inflamatórios da
acne (pápulas e pústulas).

 

Farmacocinética
Sumário dos parâmetros farmacocinéticos de adapaleno em pacientes adultos com acne vulgar após a
aplicação de adapaleno 0,3% gel
Cmax T ½ (h) AUC 0-24 Clearance
Dose repetida
média
0,553 ± 0,466
ng/mL a
13 – 16 b 8,94 ± 8,99
ng*h/mL c
Dentro de 72 horas
a derivado de 15/16 pacientes
b derivado de 7/16 pacientes
c derivado de 14/16 pacientes

 

Absorção
A absorção do adapaleno através da pele humana é baixa; em ensaios clínicos controlados, não foram
encontrados níveis de adapaleno mensuráveis no plasma após aplicação cutânea crônica de adapaleno
0,1% gel (limite de quantificação = 0,25 ng/mL). Em pacientes adultos com acne vulgar, que
receberam aplicações diárias de adapaleno 0,3% gel durante 10 dias, a AUC(0-24h) média no dia 10 foi
de 8,94 ng*h/mL (DP: 8,99) e a Cmax média foi de 0,553 ng/mL (DP: 0,466) A Cmax variou de < 0,1 a
2 ng/mL e o valor de AUC(0-24h) máxima obtido foi de 36,1 ng*h/mL. A meia-vida aparente terminal
variou de 13 a 16 horas, indicando, portanto, que o estado estável farmacocinético foi atingido antes
do Dia 10.

 

Distribuição
As técnicas clássicas de ligação com proteína do plasma não foram adequadas para o adapaleno,
devido às propriedades físico-químicas da molécula. Entretanto, um método alternativo foi adotado
para mensurar a partição da droga entre soluções de plasma ou proteína e eritrócitos. Quando o 3Hadapaleno
foi incubado com sangue humano integral, 26% se ligou aos eritrócitos e a ligação total do
adapaleno no sangue foi de > 99%. O adapaleno se liga primariamente a lipoproteínas e albumina
sérica humana.
DIFFERIN 0,3% gel / modelo de bula

Metabolismo
Após 24 horas de incubação com hepatócitos humanos, mais de 90% do adapaleno foi metabolizado.
Tanto os metabólitos como o adapaleno mostraram possibilidade de conjugação, predominantemente
glicuronidação e sulfatação.

 

Excreção
A excreção parece se dar primariamente pela rota biliar. A maioria da dose administrada de adapaleno
gel 0,3% foi excretada em 144 horas pós dose e não foi detectada droga após o sexto dia da aplicação.
Sob condições maximizadas, a média total de substância inalterada excretada nas fezes foi de 0,07% ±
0,06% da dose total aplicada (faixa 0,02% a 0,19%).

 

Resultados de eficácia
Em estudos clínicos realizados, o adapaleno 0,3% gel mostrou-se clinica e estatisticamente superior
ao veículo-gel nos critérios de sucesso (1) e contagem de lesões inflamatórias, não inflamatórias e
totais (2). A eficácia do adapaleno é dose-dependente, conforme mostrou o estudo de 12 semanas
comparativo com adapaleno gel 0,1% (3). Ao final do tratamento, 20,5% dos sujeitos tratados com
adapaleno gel 0,3% (comparado com 15,7% tratados com adapaleno 0,1% gel e 9,0% tratados com
veículo-gel) obtiveram sucesso no tratamento, definido como “cura” ou “quase cura”. O benefício
terapêutico, observado de forma consistente em todos os estudos clínicos de 12 semanas, foi
confirmado pelo estudo de longa duração, com redução contínua (>75%) das lesões nos pacientes
tratados durante 12 meses. (4).
(1) RD.06.SRE.18081 – Vehicle and active controlled safety and efficacy study in subjects with acne
vulgaris – EUA e Canadá (comparativo com adapaleno 0,1% e veículo)
(2) RD.06.SRE.18060 – Vehicle and active controlled safety and efficacy study in subjects with acne
vulgaris – EUA (comparativo com adapaleno 0,1% e veículo)
(3) RD.03.SRE.2673 – Active controlled safety and efficacy study in subjects with acne vulgaris –
Europa (comparativo com adapaleno 0,1%)
(4) RD.03.SRE.18082 – Long-term safety study in subjects with acne vulgaris –
EUA (estudo aberto).

 

INDICAÇÕES
Tratamento da acne vulgar.

 

CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade aos componentes da fórmula ou da embalagem. Pacientes com eczema ou
dermatite seborreica.

 

MODO DE USAR
EXCLUSIVAMENTE PARA USO TÓPICO.
Lavar e secar bem a pele. Aplicar uma camada fina de DIFFERIN, evitando os olhos, lábios, mucosas
e dobras do nariz. O medicamento não deve ser aplicado em cortes, abrasões, pele eczematosa ou
queimada pelo sol.

 

POSOLOGIA
DIFFERIN deve ser aplicado nas áreas afetadas pelo acne uma vez por dia, antes de deitar.
DIFFERIN 0,3% gel / modelo de bula

O tratamento deve ser interrompido se houver reação inflamatória local grave. O tratamento pode ser
reiniciado com a melhora da reação, aplicando o produto de forma menos frequente a princípio, e
depois retomando o esquema diário, de acordo com a tolerabilidade do paciente ao tratamento.
Os primeiros sinais de melhora aparecem geralmente após 4 a 8 semanas de tratamento, obtendo-se
melhora adicional com o decorrer do tratamento. A segurança cutânea de Differin 0,3% foi
demonstrada em estudos de 12 meses de duração.
Caso se esqueça de aplicar o produto, o paciente deve retomar a aplicação na noite seguinte, aplicando
a quantidade usual de medicamento.

 

ADVERTÊNCIAS
Gerais:
Exclusivamente para uso externo. Evite o contato com os olhos, lábios, dobras do nariz,
membranas mucosas e pele lesada. Alguns sinais e sintomas cutâneos tais como eritema,
ressecamento, descamação, ardência ou prurido, que estão associados à aplicação tópica de
retinoides, podem ser esperados com o uso de DIFFERIN. Estes efeitos relacionados ao
tratamento geralmente ocorrem durante as primeiras duas ou quatro semanas de tratamento e
usualmente se resolvem à medida que a pele se adapta ao uso continuado do produto.
Dependendo da gravidade destes efeitos colaterais, os pacientes devem ser orientados a usar o
medicamento com menor frequência ou a descontinuar temporariamente o uso até a resolução
dos sintomas (v. Modo de Usar e Posologia).
Os pacientes devem ser aconselhados a utilizar cosméticos não comedogênicos, devendo ser
utilizados produtos de base aquosa somente. Os cosméticos devem ser removidos
cuidadosamente antes que a pele seja tratada.
Tal como outros retinoides, a exposição à luz solar excessiva, incluindo lâmpadas solares,
deve ser evitada durante o tratamento. Se a exposição não puder ser evitada, é recomendável
utilizar filtros solares eficazes e roupas apropriadas para proteger as áreas tratadas. Extremos
de temperatura, vento e frio também podem ser irritantes para pacientes sob tratamento com
adapaleno. O uso de ceras depilatórias deve ser evitado nas áreas tratadas.

 

Gravidez e Lactação
O adapaleno tópico não deve ser usado durante a gravidez. Em mulheres com potencial
para engravidar, o produto somente deve ser prescrito após aconselhamento de medidas
contraceptivas.
Ocorreram relatos raros de defeitos congênitos nos bebês nascidos de mães expostas a
retinoides tópicos durante a gravidez. Entretanto, não há estudos prospectivos bem
controlados do uso de retinoides tópicos, incluindo o adapaleno, em mulheres grávidas. Um
estudo retrospectivo em mães expostas à tretinoína tópica durante o primeiro trimestre de
gravidez não demonstrou aumento na incidência de defeitos congênitos.
O adapaleno administrado oralmente em doses ≥ 25 mg/kg/dia (38 vezes a dose máxima
recomendada em humanos [DMRH], com base nas comparações em mg/m2 em ratos, ou 65
vezes a DMRH em coelhos) mostrou-se teratogênico. Não foram notados efeitos teratogênicos
em ratos com doses orais de até 5,0 mg/kg/dia de adapaleno (7,6 vezes a DMRH). Estudos de
teratologia cutânea em ratos e coelhos em doses de 0,6 (0,03%), 2,0 (0,1%) e 6,0 (0,3%)
mg/kg/dia (17 vezes a DMRH em ratos ou 32 vezes a DMRH para coelhos) não demonstrou
teratogenicidade. A 2 mg/kg/dia (0,1% de adapaleno gel) não foram observados eventos
adversos em coelhos e apenas um aumento marginal na incidência de costelas lombares
adicionais em ratos. Entretanto, a 6 mg/kg/dia (adapaleno gel 0,3%) em adição ao efeito
relatado de aumento no número de costelas fetais em ratos e coelhos, ocorreram também
anormalidades do esqueleto em ambas as espécies. Não há estudos adequados e bem
controlados em mulheres grávidas.

 

Lactação: não se sabe se o adapaleno é excretado no leite materno. Os estudos de
farmacologia animal indicam que o adapaleno é excretado no leite em níveis mais baixos do
que os níveis plasmáticos. Visto que muitas drogas são excretadas no leite materno, deve-se
ter cautela no uso de DIFFERIN em mulheres lactantes.
Pacientes idosos (acima de 65 anos de idade): não foi estabelecida a segurança e eficácia nestes
pacientes.
Pacientes pediátricos (abaixo de 12 anos de idade): não foi estabelecida a segurança e eficácia
nestes pacientes.

 

Interações Medicamentosas
Não se conhecem interações com o uso concomitante de DIFFERIN e outros medicamentos
tópicos. O adapaleno é pouco absorvido através da pele, sendo improvável a interação com
medicamentos de uso sistêmico.
DIFFERIN tem leve potencial para irritação local e portanto é possível que o uso
concomitante de limpadores abrasivos, produtos irritantes ou com efeito ressecante possam
produzir efeitos irritantes adicionais. Deve-se ter especial cautela com o uso de produtos
contendo enxofre, resorcinol ou ácido salicílico em combinação com adapaleno tópico, sendo
recomendável não iniciar o tratamento com adapaleno enquanto a pele ainda estiver afetada
por estas substâncias.
Tratamentos antiacne cutâneos tais como eritromicina, clindamicina fosfato 1% ou peróxido
de benzoíla (até 10%) podem ser usados de manhã quando DIFFERIN for usado à noite.

 

REAÇÕES ADVERSAS
As reações adversas tipicamente associadas ao uso de DIFFERIN incluem reações leves a
moderadas no local de aplicação, tal como irritação da pele caracterizada por descamação,
ressecamento, eritema, ardência e sensação de picada. A maior concentração de adapaleno
leva a uma incidência levemente maior de eventos adversos. Estas reações em geral ocorrem
no início do tratamento e geralmente melhoram após 2 a 4 semanas de uso.

A taxa de eventos adversos obtida nos estudos pode não se refletir na prática clínica.
Em um estudo multicêntrico Fase III, com controle de placebo e droga ativa, os sinais e
sintomas de irritação cutânea local foram monitorados em 258 pacientes adultos com acne que
usaram adapaleno 0,3% durante 12 semanas. Dos pacientes que apresentaram irritação cutânea
(eritema, descamação, ressecamento e / ou ardência/ sensação de picada), a maioria dos casos
foi de gravidade leve a moderada e ocorreram na primeira semana de tratamento, decrescendo
em seguida.
Em um estudo de segurança aberto, com 1 ano de duração, envolvendo 551 pacientes com
acne vulgar utilizando DIFFERIN 0,3%, o padrão de eventos adversos foi similar ao do estudo
controlado de 12 semanas. O percentual de pacientes que apresentou irritação cutânea, com os
mesmos sinais e sintomas, maior que na linha basal, foi mais alto após uma semana de
tratamento, decrescendo em seguida de forma contínua durante o período de 1 ano de
tratamento.
Eventos adversos relacionados ao tratamento dos estudos aberto e controlado com veículo e
droga ativa
DIFFERIN 0,3% gel (adapaleno)
n = 1087 (%)
Número total de pacientes com eventos
adversos relacionados *
267 (24,6%)
Pele e anexos 263 (24,2%)
Pele seca 117 (10,8%)
Eritema 27 (2,5%)
Desconforto cutâneo 70 (6,4%)
Descamação 28 (2,6%)
Prurido 18 (1,7%)
Queimadura solar 21 (1,9%)
Dermatite irritativa 59 (5,4%)
Irritação da pele 0 (0%)
* = possivelmente, provavelmente ou definitivamente relacionados.
Os seguintes eventos adversos menos comuns (< 1%) foram designados como possível,
provável ou definitivamente relacionados ao tratamento:
Pele e anexos: eczema, dermatite de contato, edema da pele, dermatite, acne, piora da doença
tratada, urticária, descoloração da pele, seborreia, herpes simplex, rash vesicular, edema de
pálpebras, ardência e sensação de picada.

 

Corpo com um todo: dor, edema facial.
Sentidos especiais: dor nos olhos, queratoconjuntivite
Alterações hematológicas e química clínica: não foram notados valores anormais nos
estudos controlados ou no estudo de segurança de longa duração.

 

Reações adversas à droga posteriores à comercialização: os seguintes eventos adversos
isolados (1 relato para cada um) dos seguintes eventos adversos sérios inesperados foram
atribuídos como provável ou possivelmente relacionados ao tratamento com formulações de
adapaleno tópico: papiledema, hepatite / colestase, convulsões, distúrbios fetais.
Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso,
informe seu médico.

 

Superdose
O produto destina-se exclusivamente para uso cutâneo e não deve ser ingerido. A aplicação
excessiva não produz resultados terapêuticos mais rápidos ou melhores, e pode causar
vermelhidão acentuada, descamação ou desconforto cutâneo.
A dose oral aguda requerida para produzir efeitos tóxicos em camundongos e ratos é maior do
que 10 mg/kg para adapaleno 0,1% gel. Entretanto, em caso de ingestão acidental, a menos
que a quantidade ingerida seja pequena, deve-se considerar um método apropriado para
esvaziamento gástrico.
O produto deve ser mantido em temperatura ambiente (15ºC-30ºC). Evite o congelamento.

 

Lote, fabricação e validade: vide cartucho
Venda sob prescrição médica
30g – MS-1.2916.0025.007-7
4g – MS-1.2916.0025.008-5
Farm. Resp.: Celso Mendes Alves – CRF-SP nº 23.479
Fabricado por:
Galderma Production Canada Inc.
19400 Route Transcanadienne
Baie D´Urfé, QC, Canada
Importado e distribuído por
GALDERMA BRASIL LTDA.
Rodovia SP-101 km 9
Condomínio Tech Town
13186-904 – Hortolândia – SP
CNPJ 00.317.372/0004-99
Atendimento ao Consumidor  0800-0155552
[email protected]
Rev00